維生素D與慢性蕁麻疹

張小敏，劉惠丹，曾文軍，張堂德

1 慢性蕁麻疹

1.1 慢性蕁麻疹的概述

蕁麻疹是一種炎癥性疾病，臨床表現為皮膚黏膜出現一過性風團或血管性水腫，當發病時間≥6 周即為慢性蕁麻疹[1-3]。慢性蕁麻疹平均病程可長達（1.4± 2.7）年[3,4]，個別患者病程甚至長達10～20年[5,6]，并且需要1～3種不同類型的藥物干預[7]，其所帶來的持續瘙癢嚴重影響患者的生活質量[8]。慢性蕁麻疹的高發病率以及其遷延的病程導致的高患病率已使其成為了一個至關重要的社會公共健康問題。

抗炎癥遞質藥的主要機制是調整炎癥遞質的表達異常，其中，抗組胺、白三烯藥是治療慢性蕁麻疹常用藥物。由于個體差異，某些患者需要其他的治療來增強治療效果，如免疫抑制劑（如潑尼松和環孢素）以及抗IgE抗體療法等，但是費用高昂和相關不良反應均影響了這類藥的使用[6]。

1.2 慢性蕁麻疹的發病機制

慢性蕁麻疹的發病機制尚未明確，其至少包含Ⅰ型和Ⅱ型變態反應兩種途徑[9]，即IgE與自身抗原和IgG自身抗體與IgE或IgE受體的反應。肥大細胞是慢性蕁麻疹的主要效應細胞。研究顯示，約50%的患者是自身免疫性體質[10]，患者帶有功能性自身抗體，后者直接抗IgE或者抗IgE受體，導致肥大細胞脫顆粒，引發組胺、5-羥色胺、慢反應物質、前列腺素等炎性因子的釋放，吸引T 淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞聚集，形成風團或者血管性水腫[11]。Futata等[12]研究發現，嗜堿粒細胞的數量與疾病的嚴重程度成反比，慢性蕁麻疹可能會因血漿中樹突狀細胞的功能損傷而受到免疫失調的影響。另外，白細胞介素（IL）-6水平的升高與慢性蕁麻疹的嚴重程度有顯著的關系[13]。王亞婷等[14]通過比較慢性特發性蕁麻疹患者與健康成人的外周血，發現患者外周血中可能存在Th 17/Treg細胞失衡，且IL-27可能參與該病的發病過程。張明海等[15]研究發現慢性蕁麻疹患者外周血IL-9水平顯著高于健康對照組，且IL-9水平與IgE呈正相關。因此，細胞因子和趨化因子可能是慢性蕁麻疹發病的重要因素，同時也影響了炎性細胞的行為和特性。

2 維生素D

2.1 維生素D新應用

維生素D在骨生理學中的作用已廣為人知，雖然被標榜為“維生素”生理反應[16]。維生素D不足被認為是一個世界性的問題[2]。除了從食物攝取外，維生素D是主要從皮膚接受紫外線照射后合成。流行病學調查顯示，全世界約10億人存在維生素D不足，主要源于城市化帶來的室內生活模式。

過去10年間，維生素D在各種慢性病中的作用引起了廣泛的關注。研究顯示多種自身免疫性疾病與維生素D缺乏相關[17-19]，包括1型糖尿病、炎癥性腸病、多發性硬化癥、風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡[18]、白癜風和銀屑病[17]等。維生素D還可抑制過敏性疾病（如食物過敏、鼻竇炎、復發性喘鳴、哮喘、特應性皮炎和濕疹）的發展。

2.2 維生素D在慢性蕁麻疹中的免疫調節作用

維生素D在慢性蕁麻疹中的具體免疫調節機制仍不明確。研究顯示[6]，維生素D受體（vitamin D receptors，VDRs）存在于很多細胞上，包括角質形成細胞和許多免疫細胞（如T淋巴細胞、B淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞）。維生素D與VDRs結合后，識別抗原提呈細胞，從而發揮它的免疫特性。維生素D通過抑制共細胞因子（如樹突狀細胞上的CD40和CD80/CD86）的表達來誘導耐受，還可促進CD4+T淋巴細胞轉化成調節性T淋巴細胞，后者在促敏機制中起抑制作用。

細胞因子網絡的許多成分均受維生素D水平的影響。維生素D不僅能使抑制性細胞因子，如IL-10、轉化生長因子-β和樹突狀細胞的數量增加，還可減少炎癥相關因子如IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、γ干擾素、C型反應蛋白和調控活化正常T細胞表達和分泌（regulated uponactivation normal T cell expressed and secreted，RANTES） 的 生 成[6]，RANTES在炎癥反應過程中不僅可以趨化、激活炎性細胞，還可以與炎性因子相互作用，延長并加重炎癥反應。慢性特發性蕁麻疹患者血循環中IL-1，IL-6，IL-12的水平均有顯著升高[20]。

在慢性特發性蕁麻疹患者中，肥大細胞的脫顆粒和釋放能力增加是風團和血管性水腫形成的中心環節。維生素D可增強肥大細胞細胞黏附分子-3的表達，從而對肥大細胞的增殖、凋亡、擴散和產生細胞因子進行調控，還可通過誘導肥大細胞的前體細胞凋亡和抑制肥大細胞分化（通過激發肥大細胞上的VDR）來調控肥大細胞的成熟[21]。前期的老鼠體內實驗顯示，VDR信號缺失可加速肥大細胞成熟，并使真皮肥大細胞數量增加，并且，這種肥大細胞反應性更高，釋放能力更強。因此，維生素D不足可能會導致炎癥過量，從而刺激肥大細胞脫顆粒[2,18]。

3 維生素D治療慢性蕁麻疹的臨床依據

多項研究認為，補充維生素D可以有效改善慢性蕁麻疹的臨床癥狀[4-8]，包括減少風團的發生、降低瘙癢的嚴重程度。也有研究指出慢性蕁麻疹患者血清維生素D水平與正常健康人相比顯著降低，并且，其維生素D濃度極低的比例也比正常對照組顯著增多。提示維生素D缺乏或者不足可能是慢性蕁麻疹的病因或使其惡化的因素[4]。Woo等[22]還發現自體血清皮膚試驗陽性的患者體內維生素D水平也顯著降低；蕁麻疹活動度評分和疾病持續時間與血清維生素D水平呈顯著的負相關關系，血清維生素D低水平與發病強度和持續時間密切相關，這些發現均指向一項建議，即把補充維生素D作為慢性蕁麻疹的輔助治療[23,24]。

Sindher等[25]報道1例58歲維生素D缺乏，反復出現風團4個月的老年人停用抗組胺藥，僅服用維生素D（400 IU/d）和檸檬酸鈣（800 mg/d）后，其蕁麻疹癥狀得到了明顯的改善。Rasool等[6]發現，維生素D+抗組胺藥+糖皮質激素藥比單純使用抗組胺藥+糖皮質激素藥更有效。高劑量的維生素D（4 000 IU/d）比低劑量（600 IU/d）對于治療慢性蕁麻疹更有效[4]。大多數臨床試驗的用藥治療時間為12周，并每2周對血鈣濃度進行檢測[6]。

4 展望

風團、瘙癢和血管性水腫已經被證明與血清維生素D水平降低有關。血清維生素D水平在慢性蕁麻疹患者中的濃度比正常對照組明顯降低，且與疾病的嚴重程度、持續時間呈反比關系。維生素D可能在慢性蕁麻疹的發病機制中起非常關鍵的作用，并可能可作為臨床觀察的監測指標。單一補充維生素D也可改善蕁麻疹癥狀?？菇M胺藥聯合維生素D可更有效地改善慢性蕁麻疹患者的癥狀和生活質量。補充維生素D有可能縮短蕁麻疹的病程，但需要大樣本的臨床研究資料來證實。進一步的研究應重點探索血清維生素D水平與慢性蕁麻疹的疾病嚴重程度以及持續時間的特異性和敏感性。