骨代謝指標與骨關節炎相關性研究進展*

嚴一峰，尹 宏

1.南京中醫藥大學(南京210023)；2.南京中醫藥大學附屬南京中醫院骨傷科(南京210001)

骨關節炎(Osteoarthritis，OA)是臨床常見的關節退行性疾病，由于關節軟骨細胞凋亡和細胞外基質的進行性降解，致關節軟骨破壞、軟骨下骨質病變，關節周圍骨質增生及關節間隙變窄等，最終導致關節疼痛、功能障礙甚至畸形，影響患者活動能力[1-2]。隨著全球人口老齡化進程，到2020年OA將成為第四大致殘性疾病[3]。近年來，不少研究表明骨代謝調節劑能從病因上減少骨關節炎軟骨退變、抑制軟骨下骨破壞并延緩病情進展[4]，而其中骨代謝指標不僅與骨質疏松癥等關系密切，與骨關節炎相關性的問題也逐漸成為代謝性骨病的研究熱點。本文就骨代謝指標與骨關節炎二者之間的研究進展作一綜述。

1 形成指標

1.1 骨鈣素(Osteocalcin，OC) 骨鈣素由骨骼中成骨細胞合成并分泌，為骨基質中含量最豐富的非膠原蛋白，占骨蛋白含量的1%～2%[5]，對調節與維持骨鈣起著重要的作用。陳旭等[6]作了膝關節關節液和血清中骨鈣素與軟骨損傷關系的初步研究，膝骨關節炎( Knee osteoarthritis，KOA) 組患者膝關節液和血清中的骨鈣素含量均高于對照組，提示OC可作為診斷膝關節軟骨損傷的輔助方法之一,此研究結果與Kumm 等[7]一致，骨鈣素血清水平對早期KOA具有診斷價值。然而，Kenanidis等[8]通過影像學評估得出骨關節炎的嚴重程度和患者血清中骨鈣素的平均水平無顯著聯系，因此骨鈣素作為骨形成指標對KOA診斷的參考意義不大。同樣，趙璽等[9]研究骨鈣素血清水平的統計學結果提示，骨鈣素與KOA發病的相關性不明顯。

1.2 骨特異性堿性磷酸酶(Bone specific alkaline phosphatase，BALP) 骨特異性堿性磷酸酶是血清堿性磷酸酶的同工酶，主要在成骨過程中水解磷酸酶，為羥基磷灰石的沉積提供磷酸，同時水解焦磷酸鹽，解除其對骨鹽形成的抑制作用，有利于骨形成；血清BALP水平與成骨細胞和前成骨細胞活性呈線性關系，被認為是反映成骨細胞活動程度最精確的指標[10]。侯大標等[11]研究表明BALP值在KOA輕、中、重組中呈下降趨勢，KOA的嚴重性與骨形成或存在負性關系，KOA的加重可能會影響骨的形成。而Kenanidis等[8-9]通過隨機對照試驗測定KOA組與正常健康人群的血清BALP水平，發現KOA組中骨關節炎的影像學嚴重程度與BALP的平均水平無統計學意義。基于以上研究結果，目前BALP作為骨代謝指標對診斷OA價值不大，尚不能作為OA患者影像學成像的替代物。

1.3 Ⅰ型前膠原氨基端前肽(Type I procollagen amino-terminal peptide，PINP) 骨基質成分的90%為Ⅰ型膠原構成，膠原細胞代謝中分解產生 PINP，它反映了Ⅰ型膠原的合成轉化，PINP升高提示Ⅰ型膠原的合成速率加快，骨形成活躍[12]。譚浩林等[13]對絕經后骨質疏松癥(Postmenopausal osteoporosis，PMOP) 合并膝骨關節炎患者的骨代謝特征研究表明，0級到Ⅳ級的KOA患者的血清PINP水平與骨密度總體呈負相關趨勢，推測PMOP合并KOA患者，在KOA早期骨代謝呈以骨吸收為主的高轉換狀態，后期隨著KOA病情的加重骨轉換速率逐漸減慢，以骨形成為主。相對于與骨質疏松癥的臨床研究，PINP作為骨形成指標之一與OA相關性的研究較少，特異性與敏感性較低。

1.4 骨保護素(Osteoprotegerin，OPG) 骨保護素是一種可溶性的分泌型糖蛋白，主要由成骨細胞分泌，OPG可與核因子κB受體活化因子配體(Receptor activator of the nuclear factor kappa B ligand，RANKL)競爭性結合核因子κB受體活化因子(Receptor activator of the nuclear factor kappa B，RANK)，通過OPG /RANKL /RANK信號傳導通路影響骨代謝，抑制骨吸收，從而促進成骨細胞發揮骨重建的作用[14]。Shimizu等[15]通過構建OA小鼠模型的體內研究認為，OPG在OA進程中具有保護軟骨的作用，其機制在于抑制軟骨細胞凋亡。吳世卿等[16]在建立OA軟骨下骨損傷大鼠模型中，發現觀察組大鼠膝關節軟骨下骨中OPG、RANKL、RANK的陽性表達率均高于對照組大鼠，提示OPG/RANKL/RANK系統對OA軟骨下骨骨重建具有一定程度的阻礙作用，各指標陽性表達可能是OA病情發展的促進因素。華秉譞等[17]在對骨關節炎軟骨下骨的研究中發現，RANKL不僅在OA的軟骨細胞中高表達，而且細胞外基質中也可以發現RANKL，并作用于軟骨下骨，導致骨吸收增加。早期OA中OPG/RANKL比值降低，破骨細胞活性增強，骨吸收增加，軟骨下骨發生異常重建；而在晚期OA中該比值上升，破骨細胞活性降低，骨形成增加,導致骨質硬化、關節周圍骨質增生等。越來越多研究表明，OPG /RANKL /RANK系統不僅能調節關節軟骨細胞的功能，而且對調控軟骨下骨骨重建也發揮了重要作用,可成為研究治療早中期骨性關節炎的新靶點[18]。

2 骨吸收指標

2.1 I型膠原羧基末端肽(Type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX) CTX是骨吸收過程中Ⅰ型膠原的分解產物，有3種不同形式，分別為由基質金屬蛋白酶(MMP)加工而成的CTX-MMP和只含8個氨基酸序列的α-CTX及β- CTX，CTX是國際骨質疏松基金會(IOF) 推薦采用的檢測指標，對了解骨代謝的變化，評估骨量減少程度，早期診斷骨質疏松癥，具有重要意義[19]。趙璽等[9]研究觀察骨關節炎組中CTX血清水平顯著低于對照組，血清CTX水平的降低與KOA發病的關系最為密切。同樣，Cibere 等[20]研究也認為CTX可以作為診斷OA的參考指標。對于早期OA的患者，當血清CTX水平下降時，提示需要密切關注患者OA的進展，以達到早期預防、減少關節軟骨退變及軟骨下骨破壞，延緩病情的目的。

2.2 抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartra-resistant acid phosphatase，TRACP) 抗酒石酸酸性磷酸酶是酸性磷酸酶同工酶中的一種,廣泛存在于人體各組織器官中[10]。血液中的TRACP主要由骨吸收中的破骨細胞釋放，與降解的膠原代謝產物融合，在TRACP-5b的細胞囊泡中膠原代謝產物被破壞而和TRACP-5b一起分泌到細胞外，從而可以很好地反映骨吸收水平[21]。Nwosu等[22]研究發現血清TRACP-5b活性與基線疼痛和疼痛變化相關，有癥狀的OA患者中TRACP陽性破骨細胞更為豐富。Seol等[23]動物試驗表明在受損的軟骨細胞中，TRACP活性顯著增加，骨關節炎犬滑膜液中TRACP活性高于正常關節，提示TRACP可能作為診斷軟骨疾病包括骨關節炎的生物標志物。然而，就目前研究表明，TRACP指標異常多與甲狀腺功能異常、畸形性骨炎、腫瘤骨轉移、高轉換型骨質疏松等有關[10]，與OA相關性研究的客觀性仍有待驗證。

2.3 尿吡啶啉( Pyridinoline，Pyr) 尿脫氧吡啶啉( Deoxypyridinoline，D-Pyr)Pyr與D-Pyr存在于I型膠原纖維中，通過I型膠原分子之間交叉偶聯，使膠原纖維變得異常堅固。當破骨細胞活動時，Pyr和D-Pyr變成降解產物釋放入血，不經肝臟降解而直接排泄于尿中，是目前最有價值的骨吸收指標之一[24]。王麗華等[25]通過建立動物代謝性關節損傷模型發現，D-Pyr可作為關節軟骨損傷的生物標志，且在軟骨損傷后期更敏感。Tanimoto等[26]研究結果均提示尿中Pyr水平和Pyr/D-pyr比值可能是診斷顳下頜關節炎關節內病變的有效指標。Pyr 和 D-Pyr作為膠原降解的標志，可以反映骨關節炎不同階段的活動狀況，與OA的相關性值得進一步研究。

3 鈣磷代謝調節指標

3.1 降鈣素(Calcitonin，CT) 降鈣素由甲狀腺濾泡旁細胞分泌，是調節人體鈣磷代謝的主要激素之一。降鈣素通過與破骨細胞上的降鈣素受體特異性結合，抑制破骨細胞活動[27]，從而促進成骨細胞形成，增強成骨過程，使骨基質釋放鈣、磷減少，血鈣與血磷下降。李澗等[28]在前交叉韌帶切斷加內側半月板切除誘導OA大鼠模型中，試驗發現CT干預可明顯改善大鼠OA癥狀，延緩軟骨退變，對OA的關節軟骨有一定的保護作用。孫慶福等[4]檢索大量文獻發現,CT可以刺激關節軟骨蛋白多糖和膠原蛋白的分泌，對關節軟骨修復、維持骨組織代謝的平衡，減少患者關節周圍炎癥引起的疼痛具有重要作用。

3.2 甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH) 甲狀旁腺激素是由甲狀旁腺主細胞分泌的含有84個氨基酸殘基的單鏈多肽，是調節鈣磷水平，維持血鈣穩態，刺激骨形成與骨吸收的重要激素之一，對成骨細胞和破骨細胞的分化、成熟、凋亡發揮著重要的作用，它與CT一起，共同維持著血鈣的相對平衡[21]。近年相關研究表明PTH (1-34)對治療早期OA有促進作用，它既能增加軟骨下骨骨密度并維持軟骨下骨骨小梁厚度[29]，同時還可抑制軟骨細胞終末期成熟分化的過程[30]，進而延緩OA的進展。

3.3 25羥基維生素D(25-hydroxy vitamin D，25-(OH)-D) 25羥基維生素D是維生素D在血液循環中存在的主要形式，在腎臟經過腎1α-羥化酶的催化下轉變為活性更高的1,25-(OH)2-D[21]，從而發揮調節鈣磷代謝的經典作用。生理劑量下，1,25-(OH)2-D3可促進成骨細胞的增殖、刺激成骨細胞活性、促進骨基質形成,在骨鈣動員和骨鹽沉積過程中起重要作用；大劑量時，1,25-(OH)2-D3是破骨細胞成熟的主要激活因子，能誘導破骨細胞前體細胞,促進破骨細胞的分化，有利于骨吸收。Cao等[31]關于血清25-(OH)-D與OA的系統回顧發現，有中等證據表明低水平的25-(OH)-D與影像學分級KOA的進展有關，而與手或髖關節OA之間存在關聯的證據不足或有限，Bergink等[32]薈萃分析也證實了這一觀點。

4 總結與展望

目前對骨關節炎的病因尚未完全清楚，而早發現、早診斷、早治療，是提高疾病預后的關鍵。對于骨質疏松合并骨關節炎的患者，通過合理評價骨組織的轉換率及早期發現關節軟骨損傷，從而進一步提高疾病診斷的準確性及改善患者預后、提高生活質量。當然，相對于軟骨、滑膜等其他代謝標志物，骨代謝指標的特異性、敏感性可能稍有不及，但隨著各項OA相關生物學標志物研究深入，發現高敏感性、特異性生物標志物組合用于OA的早期診斷，監測疾病進展，評估病情預后將是未來的研究方向。