宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及HPV感染的艾拉光動(dòng)力治療的研究進(jìn)展

劉智慧，齊 娜，姜海仙，張 勇，柴 紅

（河北省唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000）

宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及HPV感染均是臨床婦科常見(jiàn)的宮頸病變，其中宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變有CIN1、CIN2和CIN3三個(gè)病理級(jí)別，病情依次加重；HPV感染是宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變和癌前病變等宮頸病變的常見(jiàn)誘因，二者均是宮頸浸潤(rùn)癌的重要危險(xiǎn)因素。艾拉光動(dòng)力療法是一種新型微創(chuàng)療法，可選擇性殺滅宮頸上皮病變細(xì)胞，間接清除HPV，提高了臨床治療的精確度和安全性，可作為宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及HPV感染等宮頸病變的重要臨床治療手段，彌補(bǔ)宮頸環(huán)形電切術(shù)等傳統(tǒng)治療方法的不足。

1 艾拉光動(dòng)力治療的作用機(jī)制及不良反應(yīng)

1.1 作用機(jī)制

艾拉光動(dòng)力治療過(guò)程由給藥和照光兩部分組成，其中給藥過(guò)程中，增生異常活躍的病變細(xì)胞選擇性吸收5-氨基酮戊酸，5-氨基酮戊酸在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)脫水酶等一系酶的催化下轉(zhuǎn)化成原卟啉Ⅸ；照光過(guò)程中，病變細(xì)胞內(nèi)具有強(qiáng)光敏作用的原卟啉Ⅸ被波長(zhǎng)為635nm的激光激活，發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，生成大量有細(xì)胞毒性的自由基和單態(tài)氧，破壞病變細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，促使其迅速凋亡，在殺滅病變細(xì)胞的同時(shí)又不會(huì)損傷其周圍正常細(xì)胞。此外，艾拉光動(dòng)力治療還能破壞病變部位的組織血管，使病變細(xì)胞死于營(yíng)養(yǎng)供給不足；參與機(jī)體的免疫應(yīng)答過(guò)程，協(xié)助免疫因子及細(xì)胞清除病變細(xì)胞。

1.2 不良反應(yīng)

艾拉光動(dòng)力治療的不良反應(yīng)較輕，主要包括下腹墜脹和陰道局部瘙癢、點(diǎn)狀出血、分泌物增多，但一般都處于患者可耐受范圍內(nèi)，且大部分治療結(jié)束數(shù)小時(shí)至2周內(nèi)即可自行消失，嚴(yán)重者需要用抗組胺藥物和類固醇激素治療，多由光毒性引起。Choi等在艾拉光動(dòng)力治療CIN的臨床研究中部分患者發(fā)生了1～3級(jí)光毒性反應(yīng)；Muroya等研究的CIN患者經(jīng)艾拉光動(dòng)力治療后個(gè)別發(fā)生的光毒性反應(yīng)嚴(yán)重，需要對(duì)癥治療才能消失。

2 艾拉光動(dòng)力療法在宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及HPV感染中的應(yīng)用

艾拉光動(dòng)力療法的光敏劑——5-氨基酮戊酸具有嗜上皮性，能夠被宮頸上皮病變細(xì)胞選擇性吸收，成為艾拉光動(dòng)力治療的靶點(diǎn)，且具有微創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，故艾拉光動(dòng)力治療已經(jīng)成為宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的主要臨床治療方法之一。Wierrani等在CIN1和CIN2的艾拉光動(dòng)力治療研究中，發(fā)現(xiàn)其緩解率高達(dá)95%；Wang等用艾拉光動(dòng)力療法治療CIN2和CIN3患者，緩解率達(dá)到80%。宮頸高危型HPV具有嗜上皮性，能夠使感染宮頸上皮細(xì)胞增生異常活躍，成為艾拉光動(dòng)力治療的靶點(diǎn)，雖然艾拉光動(dòng)力療法無(wú)法直接殺滅宮頸高危型HPV，但可以使其宿主——宮頸病變細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致HPV隨之死亡。Hillemanns等通過(guò)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，艾拉光動(dòng)力治療可有效清除宮頸高危型HPV；王秀麗等通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾拉光動(dòng)力療法治療宮頸高危型HPV感染6個(gè)月和12個(gè)月的有效率分別為81%和90.5%。

3 宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及HPV感染的艾拉光動(dòng)力治療效果的影響因素

艾拉光動(dòng)力治療宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及HPV感染臨床療效除與宮頸病變嚴(yán)重程度有關(guān)外，主要受光敏劑濃度、用藥距離照光時(shí)間和光照強(qiáng)度參數(shù)等因素的影響，其中5-氨基酮戊酸的用量決定病變細(xì)胞中細(xì)胞毒性物質(zhì)的最終產(chǎn)量，與艾拉光動(dòng)力療法對(duì)病變細(xì)胞的殺傷力度呈正比，目前臨床證實(shí)外用5-氨基酮戊酸溶液的濃度為10%～20%可提高艾拉光動(dòng)力治療CIN的成功率，Barnett等總結(jié)失敗經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為5%5-氨基酮戊酸溶液的濃度過(guò)低，可是造成治療失敗的原因之一；病變細(xì)胞對(duì)5-氨基酮戊酸的吸收和5-氨基酮戊酸在細(xì)胞中轉(zhuǎn)化成原卟啉Ⅸ都需要一定的時(shí)間，只有當(dāng)原卟啉Ⅸ濃度達(dá)到峰值時(shí)再進(jìn)行光照，才能使光敏劑的治療作用最大化，如Hillemanns等通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，病變組織與5-氨基酮戊酸溶液接觸60～90 min后才能檢測(cè)到強(qiáng)熒光；光源是激活具有強(qiáng)光敏作用的原卟啉Ⅸ的關(guān)鍵，只有合適的光照能量密度才能在避免正常組織熱損失的同時(shí)盡可能殺傷病變細(xì)胞，Monk等對(duì)比不同光照能量密度的艾拉光動(dòng)力療法治療CIN的臨床療效，發(fā)現(xiàn)80～120 J/cm2組患者治愈率最高。

總之，艾拉光動(dòng)力治療分給藥和照光兩步完成，能夠有效治療宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變，清除宮頸高危型HPV，但治療期間和治療后容易出現(xiàn)短期的光毒性反應(yīng)，可通過(guò)調(diào)控光敏劑濃度、用藥距離照光時(shí)間和光照強(qiáng)度參數(shù)等治療參數(shù)來(lái)提高治療效果。