電致孔條件下苦參經皮給藥的探究

穆爽

（上海永歷科貿有限公司，上海 201418）

0 引言

經皮給藥是中醫常用的給藥方式，具有血藥濃度恒定、持久、藥物的生物利用度高、避免肝臟的首過效應、用藥方便、患者痛苦少等特點。電致孔經皮給藥是通過在皮膚加一個瞬間的電脈沖產生親水性孔道，使藥物得以順利的穿過皮膚而被吸收。

1 苦參的藥理作用

苦參性寒，具有清熱燥濕，消炎、利尿之功效，常用于皮膚瘙癢、濕疹、便血、黃疸尿閉、熱痢、濕瘡、陰腫陰癢、疥癬、外陰瘙癢等疾病的治療。其化學成分包括多種生物堿（如苦參堿、氧化苦參堿等）、黃酮類（如苦參醇、苦參丁醇等)、氨基酸類、糖類、內酯類、揮發油類等。其中生理活性較強的為苦參類生物堿。

現代藥理學認為，苦參具有抗腫瘤活性、保護肝臟、拮抗心律失常、抗病毒、止瀉等作用。①抗腫瘤作用：苦參生物堿抗瘤譜較廣，可抑制多種腫瘤細胞株及移植瘤。研究表明，苦參堿可抑制肝癌細胞株HepG2端粒酶活性，進而對肝癌細胞產生抑制[1]。還可以抑制肝癌細胞的侵襲轉移能力，誘導腫瘤細胞分化和凋亡。②保護肝臟：苦參堿可對許多因素如藥物、生物、病毒、酒精等導致的肝損傷具有保護作用。其作用機制可能與苦參堿可降低血清丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶水平[2]、抗自由基、抑制膠原纖維的增生有關，進而減輕肝細胞的脂肪變性及炎癥反應，從而保護肝細胞。③抗心律失常：苦參堿有抗B腎上腺受體作用，可增強心肌收縮力，拮抗氯化鋇、烏頭堿、結扎冠脈前降支誘發的心律失常[3]，其作用與苦參堿劑量呈正相關。苦參堿還可拮抗心肌梗死后心律失常，且效果明顯。

2 經皮給藥的作用機理

藥物通過皮膚進入人體的途徑包括表皮和附屬器途徑，其中前者是藥物經皮吸收的主要途徑，藥物滲透至表皮角質層—活性表皮—真皮—毛細血管—人體循環。而后者由于所占皮膚總面積中的比例過小，盡管藥物穿透速度較表皮吸收快，但也只能是次要途徑。在表皮吸收途徑中，表皮的角質細胞與角質細胞間類脂在角質層形成致密組織結構，使其變得非常堅韌，水分子及各種化學物質均不宜透過，是經皮給藥的最大阻礙。

經皮給藥的藥物其分子量、溶解度、pH值、水分配系數等必須符合一定的要求才能足夠量滲入人體。因此，人們一直在研究系統促滲透方法以促進藥物滲透皮膚。這些方法包括物理學、化學、藥劑學方法。其中電致孔技術可在角質層類脂產生一個短暫的、可逆的親水性孔道，使藥物透過皮膚。該技術增加藥物的透皮速率，使藥物快速透過皮膚進入體內。該技術已經證明是一種有效促進藥物經皮吸收的給方法。

3 電致孔的透皮機理

電致孔促滲透方法的研究始自上世紀九十年代，是將高壓脈沖電場施加于皮膚細胞的細胞膜和脂質雙分子層，產生親水性孔道，使細胞膜和脂質層的通透性增加，利于藥物穿過皮膚。該技術的優勢在于藥物滲透快、效快、利于程序化給藥，另外高壓電脈沖為瞬時施加，形成的孔道可以很快復原，不損傷皮膚。該技術可幫助包括中藥成分在內的多種理化性質和分子量的藥物分子透過皮膚。

其透皮機理與脂質雙分子層的流動性有關，當施加的脈沖電場足夠大時，其產生的靜電自由能、熱運動會引起脂質雙分子層的缺陷，多個相互集結的缺陷形成親水性孔道[4]，從而降低了角質層的屏障作用，使水溶性藥物可以透過角質層。同時，親水性孔道中的電場也可使離子快速轉運通過膜。通常情況下，對皮膚角質層產生電致孔的短脈沖需要50-100 V的，長脈沖需要20 V。脈沖會在已形成的孔道中產生熱，使孔道擴大[5]。

4 電致孔經皮給藥的影響因素

脈沖的許多因素如電流、電壓、頻率、波形、脈沖數等均可影響電致孔對藥物經皮滲透的促進作用。有學者研究認為[6]，要使皮膚產生電致孔，脈沖電壓必須達到一個闕值，若低于該闕值，則不論脈沖時間長短均不能產生電致孔，而高于該闕值，電壓越大，其促滲作用越強，但當電壓達到一定值時，則透皮速率不再增加。但對于波形的影響研究者尚有分歧，主要是對指數衰減波和方波哪個波形更好尚未形成統一的意見[7-8]。關于脈沖時間也未形成統一的認識，有學者認為脈沖時間越短者更利于藥物的經皮吸收，而有的研究則相反[9]。 在脈沖電壓相同時，脈沖數越大，藥物的經皮滲透量越多。

此外，電致孔還可與其他技術手段相結合，共同促進藥物經皮滲透。如與促滲劑聯合、與離子導入聯合、與超聲波聯合等，均可共同促進電致孔還可與離子導入、激光、超聲波等技術手段相結合，共同增加藥物透過皮膚的量。有研究認為[10]，電致孔與促滲劑薄荷油聯合經皮給藥的效果優于單獨應用電致孔。可能與促滲劑對皮膚角質層結構的擾亂作用及使脂質雙分子層膜的通透性增加有關，而電致孔產生的親水性孔道也可增加脂質膜的通透性，兩者聯合協同增效，起到了有更好的促滲作用。

5 電致孔對皮膚的影響

在瞬間高壓脈沖的作用下，使皮膚的細胞及組織膜的通透性發生改變，產生一些親水性孔道，但隨著時間的延長，這些親水性孔道會自動閉合，幾乎不對皮膚產生損傷。但仍有可能造成皮膚細胞活性下降等潛在的危害。其機制可能與經皮給藥過程中水的揮發、電場對大分子的作用、經皮釋放藥物對表皮的刺激、角質層局部發熱等導致的化學不平衡，進而引起皮膚內部局部發生發熱有關。

6 討論

中藥在臨床許多疾病的治療中具有獨特的優勢，經皮給藥具有血藥濃度持久、生物利用度高、避免肝臟的首過效應、無痛苦等特點，是中醫的常用給藥方式。但由于皮膚角質層的屏障作用，許多藥物難以透過皮膚進入機體。電致孔及其相關技術解決了這一難題，通過對皮膚施加一個瞬間的電脈沖就可以幫助藥物分子透過皮膚而被機體吸收。與傳統經皮給藥技術及其他經皮給藥技術相比，該可明顯增加藥物的透皮速率與累積滲透量[10]，具有較好的應用前景。