單純單次血漿置換療法治療17例中毒性表皮壞死松解癥臨床觀察

韓鋒 張靜靜 侯彥麗 王曉鵬 安金剛 王小闖 李滿祥 王崗

710004西安交通大學第二附屬醫院重癥醫學科（韓鋒、侯彥麗、王小闖），急診科（張靜靜、王崗），皮膚科（王曉鵬、安金剛）；西安交通大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科（李滿祥）

中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是一種罕見的重癥藥疹，表現為嚴重的全身皮膚彌漫性水皰、表皮剝脫及黏膜糜爛出血等，具有較高的死亡率。迄今，該病無統一而明確的治療方案。長期以來，糖皮質激素（簡稱激素）、人免疫球蛋白（靜脈用人丙種球蛋白）等作為TEN的一線治療方案，但臨床療效欠佳。多項研究顯示，在激素及人免疫球蛋白方案的基礎上聯合血漿置換治療TEN效果顯著［1-3］，但單純應用血漿置換治療TEN的臨床研究卻鮮見報道。我們采用單純單次血漿置換（pure one-time plasmapheresis/exchange therapy，POPE）療法作為一線方案治療17例TEN患者，觀察臨床療效。

一、對象

回顧性分析2010年9月至2017年12月西安交通大學第二附屬醫院收治的47例TEN患者，根據以下標準篩選患者。納入標準：符合TEN診斷標準［4］；住院期間僅采用60 ml/kg血漿置換治療1次。排除標準：入院前或轉入重癥醫學科（ICU）前應用激素、人免疫球蛋白、細胞毒藥物或其他任何免疫調節類生物制劑治療。

二、方法

1.血漿置換：患者在門診確診TEN后，立即收住或轉至ICU住院治療。入院12～24 h內用Prisma Flex血液凈化機（瑞士Gambro公司）予以POPE治療。血漿置換量為60 ml/kg，速度為1 000 ml/1 h，血流速為150 ml/1 h。血漿置換前5 min給予患者低分子肝素鈣50 IU/kg靜脈推注全身抗凝，隨后予低分子肝素鈣5 IU·kg-1·h-1持續靜脈泵注維持抗凝效果。置換開始時先應用乳酸林格氏液20 ml/kg替代血漿以節約血漿量并增加療效。血漿置換進行至一半時及完成后分別為患者緩慢靜脈推注葡萄糖酸鈣（20 mg/kg）以預防低鈣血癥。

2.其他治療：0.1%乳酸依沙吖啶多層紗布冷濕敷皮損，妥布霉素滴眼液滴眼，紅霉素眼膏涂抹口唇；口腔疼痛不能進食時使用鼻飼喂養；有全身感染證據時系統應用抗菌素治療等。

3.評價指標：每例患者入院后根據年齡、是否合并惡性腫瘤、心率、表皮剝脫或受累面積、血清尿素氮、碳酸氫根及血糖水平等危險因素進行SCORTEN評分［5-6］，用患者SCORTEN評分值的總和除以患者總人數得到的SCORTEN平均分預測總體患者死亡率，0～1分預示死亡率為3.2%，2分為12.1%，3分為35.3%，4分為58.3%，≥5分為90%，將預測死亡率與住院期間實際死亡率比較。參照文獻［4，7-8］，并結合我們的臨床觀察，采用STENS評分（Severity of TEN Score）量化每例患者皮損嚴重程度并進行動態評估，見表1。以STENS評分為縱坐標，以時間為橫坐標，繪制曲線。觀察并記錄患者過敏、感染及其他任何不良事件。

根據轉入及轉出ICU時STENS評分的變化程度計算療效指數，療效指數（%）=（治療前STENS評分-治療后STENS評分）/治療前STENS評分×100%。療效指數90%～100%為痊愈，60%～89%為顯效，30%～59%為好轉，0～29%為無效。

表1 中毒性表皮壞死松解癥患者皮損程度評分表

4.統計學方法：采用EpiData3.1進行數據收集，通過SPSS 23.0軟件進行統計分析，用GraphPad Prism 5軟件進行折線圖繪制。計量資料采用±s表示。采用重復測量資料的方差分析進行多次評分之間的差異分析。

三、結果

共納入患者17例，年齡（36.1±25.4）歲，男9例，女8例。

1.死亡率：17例患者入ICU時SCORTEN評分為2.1±1.24，預測死亡率為12.1%，死亡1例，實際死亡率為5.88%。

2.有效率：患者入ICU時STENS評分為29.9±6.6，出院時為3.5±1.8。住院第4、7、10、20天STENS評分逐漸降低，分別為22.5±6.4、12.1±6.4、6.5±7.3、1.3±2.4，重復測量資料的方差分析顯示，各次STENS評分之間差異有統計學意義（F=18.569，P＜ 0.05），見圖1。17例患者中，臨床治愈15例，有效1例，死亡1例。

3.住院日：患者住院（12.1±5.7）d，其中ICU救治時間為（6.4± 1.8）d。

4.安全性評價：17例患者中，2例發生血漿過敏，表現為全身輕度紅斑及瘙癢，經及時靜脈推注地塞米松2～5 mg后癥狀均迅速消失，并順利完成預期劑量的血漿置換治療。未觀察到其他相關的顯著不良反應。

四、討論

TEN的治療一般分為支持性治療及針對性治療兩部分［9］。針對性治療一般指應用激素及人免疫球蛋白等，但臨床療效欠佳，患者的疾病愈合速度較慢，死亡率較高［9-11］。環孢素及抗腫瘤壞死因子抗體等新方法也有報道，但臨床效果尚未確定［12-13］。應用血漿置換治療TEN已經有40多年歷史，但僅被當做一種補救措施，用于對激素和/或人免疫球蛋白療效不佳的患者，且具體治療方案多借鑒自身免疫病，采用間斷多次方案［2-3］。我們前期探索了POPE方案相對于激素和（或）人免疫球蛋白治療TEN的優越性［14］。本研究中我們進一步擴大樣本量回顧性研究POPE方案在TEN治療中的有效性及安全性，得出較為肯定的結果。截至投稿時，在PubMed、中國知網及萬方數據庫中均未檢索到類似報道。

圖1 17例中毒性表皮壞死松解癥患者單純單次血漿置換治療后STENS評分變化

本研究中1例81歲患者死亡，既往有陳舊性心肌梗死和慢性心力衰竭（NYHAⅢ級）及慢性腎功能不全。本次入院后經第1次POPE方案治療后皮損明顯好轉，后因合并感染使用可能導致TEN的美洛西林鈉舒巴坦鈉，導致TEN臨床表現再次惡化，最終因感染及心力衰竭而死亡。

前期研究中我們發現，POPE療法與激素和/或人免疫球蛋白治療相比療效更為顯著［13］，根據倫理原則，此次臨床觀察中我們沒有設立激素和人免疫球蛋白治療的對照組。又因為TEN總體上屬于臨床罕見皮膚重癥疾病，限于時間和條件限制，本研究納入的病例數仍然偏少。將來期待開展多中心、更大樣本量的研究繼續觀察。

通過本研究我們得出以下體會。第一，TEN發病后越早用POPE方案治療，越能盡早促進疾病恢復。典型病例為1例6歲患兒，第1次TEN痊愈后不慎再次靜脈滴注致敏藥物（美洛西林舒巴坦鈉），1 h內迅速出現40℃高熱及全身皮膚紅斑，給予足量激素治療并觀察1 h高熱無緩解且出現尼氏征陽性，立即予以緊急POPE方案治療，治療剛剛結束體溫即恢復正常，次日皮疹完全消退并轉出ICU，未出現顯著表皮及黏膜壞死。第二，掌跖及其他部位張力性水皰，盡量不剪破或抽吸，應待其自行吸收，可起到保護創面避免感染及減輕疼痛的作用。第三，雖然患者發病后多有發熱，但無需常規全身靜脈性使用抗菌素；如果需要，務必注意避免使用可能導致TEN的抗菌素。第四，在患者口鼻糜爛嚴重疼痛時盡早開始鼻飼喂養，病情好轉后及時轉為經口進食。第五，需要注意眼睛、口腔及會陰局部護理，尤其是注意預防結膜潰瘍及眼瞼粘連。第六，患者皮損處常疼痛劇烈，有必要全身使用鎮痛治療，注意保持氣道通暢，警惕呼吸抑制。

總之，POPE方案治療TEN安全有效，將其作為一線治療應盡早采用，可以顯著改善TEN的預后并縮短疾病進程。