595nm染料激光聯合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液治療淺表型嬰兒血管瘤的療效評價

葉雯霞 金宛宛 全和和 方姍 薛細貌 童藝 盧淑嬌 高宇

325000浙江，溫州醫科大學附屬第二醫院 育嬰兒童醫院皮膚科（第一作者現在麗水市人民醫院皮膚科，323000浙江）

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是嬰兒期最常見的良性血管腫瘤。大部分血管瘤瘤體較小，可自發消退，但5%～10%的血管瘤可能引起嚴重的并發癥［1］，需要積極治療，也有報道這一比例高達20%［2］。對于淺表型及中低危血管瘤，局部外用β受體阻滯劑及595 nm脈沖染料激光因療效確切且不良反應少成為首選治療［3-4］。本研究回顧分析595 nm染料激光聯合0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液局部治療淺表型IH的療效和安全性。

一、資料和方法

1.臨床資料：收集2015年7月至2016年7月溫州醫科大學附屬第二醫院皮膚科門診接受595 nm染料激光聯合0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液治療且資料完整的淺表型IH患者共156例。治療前均行B超檢查明確血管瘤厚度及面積。男44例，女112例。年齡3.8±0.7個月（范圍24 d至1歲），0～3個月者82例（52.56%），4～6個月52例（33.33%），7～12個月22例（14.10%）。頭面頸部皮損35處，軀干部80處，四肢41處。皮損面積最小0.5 cm×0.8 cm，最大面積約20 cm2，面積＜3 cm253例，3～9 cm273例，＞9 cm230例。B超顯示，血管瘤厚度為0.5～5 mm，35例 ＜1 mm，111例1～3 mm，10例＞3 mm。IH診斷主要根據病史、體檢和B超。納入標準：①按照國際脈管異常研究學會（ISSVA）制定的IH診斷標準［2］，符合淺表型IH（通常表現為紅色斑點或丘疹型皮疹，邊界明顯，平行或者略高于皮膚表面，位于真皮乳頭層）；②就診前未進行過任何血管瘤治療。

2.治療方法：采用Vbeam 595 nm脈沖染料激光治療儀（美國Candela公司），波長595 nm，能量密度6.0～7.5 J/cm2，光斑直徑5～10 mm，脈寬0.45～40 ms，DCD動態冷卻系統：噴射30～40 ms，間隔20～30 ms。治療前與患兒家屬溝通，告知風險及預后，并簽署知情同意書，拍照。根據病灶面積、顏色、厚度選擇參數，并根據即刻反應調整參數。激光治療使皮損灰白或呈暗紫色為宜。治療期間保護患兒眼部，患兒及操作人員雙眼均戴上防護鏡。治療后采用醫用敷料冷敷患處20 min，之后外用夫西地酸乳膏7 d左右防止感染等。治療3 d后開始將0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液（山東博士倫福瑞達制藥有限公司，國藥準字H20023109，批號15011701）滴到適量脫脂棉上（2～3滴/cm2），敷在干燥的IH表面，用保鮮膜封包，每天2次，每次30 min。囑患兒家長每次用藥后觀察局部有無發紅、糜爛、破潰，患兒面色、呼吸和心率變化，尤其是記錄患兒用藥前后安靜或者睡眠時心率，一旦發現明顯下降，及時停用并至醫院就診，盡量避免藥物滴入眼內或生殖道等黏膜內。激光治療間隔為5周，治療時間根據病情確定，瘤體基本消退時停止治療。

3.隨訪與不良反應記錄：治療后每周隨訪并至治療結束后6個月，詢問不良反應的發生情況，包括局部皮膚的紅腫、瘙癢、糜爛、潰瘍等，全身不良反應包括心動過緩、氣急、哮喘、睡眠障礙等。

4.療效判定標準及方法：患兒在每次治療前由同一工作人員用同一數碼相機對患處進行拍照，盡可能保持每次拍照條件及拍攝角度一致，照相參數一致，并由3名皮膚科醫生結合臨床觸診獨立評估療效，評價瘤體顏色、大小、質地變化。療效評估采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS），VAS值為-10～10，-10表示瘤體顏色及質地等程度增加1倍，0表示瘤體沒有變化，10表示瘤體完全緩解，首次治療前血管瘤評分定為0分［5-6］，每次評估結果取3位醫師的平均值。在治療5、10、15、30周時進行VAS評分。

5.統計學方法：用SPSS 18.0進行統計分析，用GraphPad Prism 6作圖。血管瘤的療效評分及治療時間用±s表示，各組不同時間點的VAS比較采用重復測量資料的方差分析；總治療時間的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；總治療次數的比較采用Kruskal-WallisH檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

二、結果

1.治療結果：156例患兒經過5～30周治療后，所有皮損均得到不同程度的改善，治愈率93.59%（146/156）。10例瘤體治療無效，繼續增厚，后聯合使用長脈寬755 nm翠綠寶石激光或者點陣激光治療，皮損得到改善，其中2例治療結束出現反彈，繼續治療后仍有效。146例治療有效病例于治療結束后隨訪6個月未見復發。典型病例見圖1。

2.156 例IH患兒VAS隨治療時間的變化：治療第5、10、15、30周時，VAS分別為3.12±0.23、4.45±0.52、5.45±0.71、7.59±1.64，VAS隨治療時間延長而逐漸增加。

3.不同厚度組血管瘤VAS比較：治療第5周時，血管瘤初始厚度＜1 mm組35例VAS為7.35±1.88，治療第10周時VAS增加，70%患兒血管瘤完全消退，第15周時VAS達到10分，血管瘤完全消退。1～3 mm組和＞3 mm組VAS均隨治療時間逐漸增加，見表1。3組間各個時間點VAS進行重復測量數據的方差分析，F組別=215.56，P＜0.05，F時間=189.35，P＜0.05，即3組VAS有隨時間逐漸增加的趨勢，且在不同時間點不同厚度血管瘤組VAS差異亦有統計學意義，其中血管瘤厚度＜1 mm組VAS更高，見表1。

圖1 4例典型嬰兒血管瘤（IH）經595 nm脈沖染料激光聯合噻嗎洛爾溶液外用治療前后對比 治療后，皮損均有不同程度改善，瘤體顏色變暗，厚度變薄，或大部分消退

4.不同厚度血管瘤組總體治療時間及次數的比較：見表1。單因素方差分析顯示，3組間總治療時間差異有統計學意義（F=123.67，P＜0.05，v=2）。LSD-t檢驗顯示，＜1 mm組總治療時間分別低于1～3 mm組和＞3 mm組，差異有統計學意義（LSD-t=9.92、10.87，均P＜ 0.05）。 Kruskal-WallisH檢驗顯示，各組間治療次數差異有統計學意義（H=9.69，P＜ 0.05）。

5.不同面積組血管瘤治療時間、次數和VAS之間的關系：不同面積組間在第5、10、15、30周的VAS采用重復測量資料的方差分析檢驗，F組別=19.23，P＜0.05，F時間=106.58，P＜0.05，提示不同面積的血管瘤VAS不同，且血管瘤VAS隨治療時間變化。治療第10、30周時，不同面積血管瘤組VAS差異有統計學意義（均P＜0.05），＜3 cm2組VAS更高，但治療第5周及15周時各組間差異無統計學意義（P＞0.05）。不同面積血管瘤組治療次數差異有統計學意義（H=10.45，P＜0.01），＜3 cm2組治療次數最少。見表2。

6.不良反應：不良反應輕微，25例（16.03%）出現不同程度的水皰和結痂，均在外用夫西地酸乳膏1周左右緩解，無合并感染及瘢痕等并發癥。10例（6.41%）出現治療后色素沉著，在治療結束后2個月內消退。7例（4.49%）遺留纖維脂肪性瘢痕及皮膚松弛，6例（3.85%）在血管瘤局部皮膚出現干燥脫屑和瘙癢，6例（3.85%）輕度紫癜，1周內自行消退。4例（2.56%）出現色素減退，至隨訪結束未恢復。無心血管、呼吸系統及眼部等不良反應出現。

三、討論

不同時期和類型的血管瘤應合理選擇相應的治療方法，對于IH首選脈沖染料激光及外用β受體阻滯劑［4，7］。馬來酸噻嗎洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑，近年來在IH的治療中取得較好的療效及安全性［8-11］。595 nm脈沖染料激光是治療淺表型IH較常用的方法，療效較好，不良反應少。Asilian等［12］單用585 nm激光或聯合噻嗎洛爾溶液治療IH，結果顯示，聯合組對血管瘤的皮損改善更明顯。Park等［9］單用噻嗎洛爾溶液或聯合染料激光治療IH，治療6個月后單用噻嗎洛爾溶液組皮損評分較治療前改善47.0%，聯合組改善66.5%。Hunzeker等［13］報道IH患兒在接受平均5.6次595 nm染料激光治療后，治愈率可達77.3%。本研究中聯合治療的治愈率為93.59%，高于既往報道，其原因可能是本研究選擇的病例均為淺表型IH，對治療反應更敏感，治療時間也較短，療效優于既往的單一激光或者噻嗎洛爾溶液外用治療。

我們研究發現，初始治療時血管瘤的大小和厚度是決定后期治療效果和時間的關鍵因素，面積越小，血管瘤越薄，治療效果越好。初始厚度＜1 mm的血管瘤經過（2.71±0.58）個月的治療能達到治愈，與既往研究結果一致。尤其是厚度小且呈斑片狀分布的血管瘤對治療較敏感，而結節性血管瘤的治療次數相對增多［10］。

IH的自然病程包括增殖期，消退期和消退完成期。出生到3個月為早期增殖期，3～6個月為增殖期，6～9個月為晚期增殖期，少數患兒血管瘤的增殖會持續到1歲之后；消退期通常在大約1歲時開始，瘤體最終在數年后逐漸消退完成［2］。本研究中，134例（85.9%）患兒年齡在6個月以內，82例（52.6%）血管瘤在0～3個月的早期增殖階段。有研究顯示［10］，血管瘤治療后約1個月開始出現瘤體顏色及質地的改變，本研究中患者治療5周后出現VAS的改變，與上述文獻相似。此外，雖然有些皮損出現復發或擴大，但隨治療次數增加，治療時間延長，仍能有效改善皮損，提示早期采用595 nm脈沖染料激光聯合馬來酸噻嗎洛爾溶液治療，可使IH停止增殖，提早進入消退期。

脈沖染料激光最常見的不良反應為水皰、紫癜、腫脹、皮膚萎縮及色素改變，而噻嗎洛爾局部外用的安全性高，局部應用不良反應僅約3.4%，最常見為局部刺激［10］。本研究中，最常見的不良反應為水皰和結痂，發生率為16.03%，但程度輕。其次為色素改變，包括色素沉著和色素減退，色素沉著可緩解，色素減退至隨訪結束尚未恢復。7例患者治療后出現皮膚隆起性瘢痕及皮膚松弛，均發生在初始治療血管瘤較肥厚的患者中，治愈后雖顏色恢復正常，但皮膚改變不能恢復。其他紫癜等不良反應程度均較輕，可自行消退。本文中不良反應發生率雖高于既往報道［8-11］，但程度均較輕微，未出現嚴重的心血管等系統性不良反應。

表1 不同厚度嬰兒血管瘤組各時間點視覺模擬評分（VAS）、總治療時間及治療次數情況

表2 不同面積血管瘤組經595 nm脈沖染料激光聯合噻嗎洛爾溶液外用治療后視覺模擬評分（VAS）和治療次數比較

盡管本研究屬回顧性分析，缺乏對照，但仍證實595 nm脈沖染料激光聯合0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液局部治療淺表型IH的有效性及良好的耐受性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突