心房顫動與認知功能異常

齊欣

(北京醫院心內科 國家老年醫學中心，北京 100730)

隨著人口的老齡化，心房顫動和認知功能障礙及癡呆均是臨床上發病率越來越高的疾病[1-2]。心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，全球心房顫動患者估測超過 3 350 萬例，年齡校正后患病率為男性 0.60%、女性 0.37%，年齡校正后發病率為男性0.78‰/年、女性0.60‰/年。40 歲以上者心房顫動患病終生風險分別為男性 26%和女性 23%。而癡呆在65歲以上人群中發病率超過5%。僅在美國，認知功能障礙的發生率為60.4‰/年，癡呆的發生率為33.3‰/年，每年大約有120.3名認知功能障礙的患者進展為癡呆[1-3]。心房顫動和認知功能障礙以及癡呆有一定的相關性。心房顫動可引起或加重腦卒中、血栓栓塞、心功能不全等多種疾病，增加認知功能下降、癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆的風險[4-5]。卒中是癡呆的主要原因，即使對于沒有腦卒中的患者，心房顫動同樣可以導致認知功能下降和海馬部萎縮，其中對認知的影響主要表現在學習能力、記憶力、執行力和注意力幾個方面。有研究表明心房顫動的治療包括抗凝治療和射頻消融手術可使認知功能障礙的風險下降[2]。

1 心房顫動和認知功能障礙以及癡呆的聯系

1997年的Rotterdam 研究第一次提出了心房顫動和認知功能障礙以及癡呆有關[6]。研究發現6 584名55歲以上的心房顫動患者中癡呆的發病率高一倍以上，并且女性和相對年輕者(<65 歲)這種現象更明顯。并且在心房顫動人群中，既往卒中病史不足以解釋這種相關。很多小型的研究也發現心房顫動是癡呆的獨立危險因素(包括Alzheimer′s癡呆AD型和血管性癡呆VaD)[7-8]。ARIC-NCS(Atherosclerosis Risk in communities-neurocognitive study)研究是一個基于社區的前瞻性研究，觀察了12 515名居民，隨訪持續了20余年，發現心房顫動患者較非心房顫動患者報告更多的認知功能下降。心房顫動相關的認知功能下降可以達到16%，心房顫動發作相關的認知功能下降的風險更是高達23%。雖然卒中增強這種相關性，但是除外卒中后這種風險仍然是明顯增加的。這說明認知功能下降的原因除了卒中，可能還有其他的原因，例如無癥狀性腦梗死。57歲以上心房顫動患者認知功能下降與57歲以下(包括57歲)患者相比，明顯增加[9]。

研究[10]發現,持續性心房顫動而不是陣發性心房顫動使認知功能下降，提示心房顫動負荷增加與認知功能下降有關。

一項德國的橫斷面研究發現，122名沒有卒中病史的心房顫動患者，年齡35～85歲，經過全面的認知功能評估后，與同在一個社區的546名沒有心房顫動的患者相比較，在學習、記憶和功能執行方面均表現不佳[11]。美國和歐洲的橫斷面研究也顯示以健忘為主的輕度認知功能和整體認知功能在心房顫動患者中下降[12-13]。

即使橫斷面研究顯示心房顫動患者與認知功能下降相關，但是由于研究設計的局限性，這些研究尚不能建立兩者之間的必然聯系。

一些長期隨訪的研究提供了比較確定的證據。在多國參加的ONTARGET 和TRANSCEND 兩項多中心研究中，共有31 506名患者平均隨訪了5年，發現基線資料為心房顫動或隨訪期間出現心房顫動的患者通過簡易精神狀態量表(MMSE)檢查認知功能下降的風險增加13%，減少了至少3分[14]。同樣，另外一項美國的基于社區的心血管健康研究通過平均7年的隨訪，發現心房顫動患者與MMSE檢查的快速下降有關[15]。在ARIC研究中，935名沒有卒中病史的患者，執行力和語言表達能力與心房顫動發作有關。有意思的是，這種現象只存在于亞臨床腦梗死的患者中，說明血管損害可能是認知功能下降的原因[16]。

心房顫動患者卒中風險增高，邏輯上提示VaD的高風險。一項回顧了1950年到2009年的薈萃分析發現10%的患者在首次卒中之前已經存在癡呆，另外10%患者在第1次卒中之后很快出現了癡呆。超過三分之一的患者在復發卒中之后發展為癡呆[17]。

盡管如此，最新的研究表明，心房顫動患者在除外臨床血管事件的影響之后，具有發生Alzheimer′s癡呆的高風險。在美國進行的一項有3 045名患者參加的研究顯示，心房顫動患者發生Alzheimer′s 癡呆的風險較沒有心房顫動的患者高50%[18]。ONTARGET 和TRANSCEND 研究的二次分析[14]，Finnish CAIDE 研究[19]，以及Rotterdam 隊列研究[20]均提示心房顫動和癡呆之間存在一定的相關性。這個結果也得到了臺灣的超過600 000患者的大規模研究的證實，此研究發現心房顫動患者癡呆的風險較無心房顫動患者升高42%[21]。綜合數據表明心房顫動患者癡呆的風險比為1.42(1.17～1.72)(95%可信區間)[22]。在Miyasaka等[23]的研究中，癡呆患者的死亡率即使經過其他危險因素的矯正也明顯升高，因此癡呆的診斷仍然是死亡的獨立預測因子。

2 心房顫動和腦部結構異常

新近的一些研究揭示了心房顫動患者腦表型的改變。Reykjavik 進行了一項在冰島4 251名患者中進行的一項研究，這項研究報告了心房顫動和較低的腦容量和灰質之間的關系[24]。另外一項在美國明尼蘇達完成的基于社區的橫斷面研究，發現心房顫動患者具有較低的灰質容量以及梗死灶[25]。一項心房顫動患者尸檢的研究也支持這個結論，這項研究有134名心房顫動患者和194名沒有心房顫動的患者尸檢，發現心房顫動患者具有較高的Alzheimer病病理改變發生率[26]。其他的研究也顯示心房顫動患者有較高的無癥狀腦梗死、腦微出血和腦白質病[27]。這些病變可能能夠解釋心房顫動患者發展較快的認知功能下降和癡呆風險的增高[16]。

3 心房顫動患者認知功能損害和癡呆的預測因素

有研究報道,高的CHADS2 和CHA2DS2-VASc評分可以預測心房顫動患者癡呆[21,28]。這種預測絲毫不奇怪，因為年齡作為最主要的癡呆預測因子，包含在這種預測系統中。到目前為止，還沒有切實可行的方案來評價心房顫動患者認知功能下降或癡呆的風險。抗凝治療有效或許是心房顫動患者認知功能受損的另外一個預測因子。

4 心房顫動患者認知功能下降和癡呆的可能原因

雖然心房顫動與認知功能下降之間的確切關系尚不清楚，但現有證據支持兩者之間存在相關性。眾所周知，中風患者幾乎有兩倍的癡呆風險[29]。Framingham研究表明心房顫動對中風風險有顯著影響，且獨立于與常見的心血管異常[30]。心房顫動患者認知功能下降和癡呆的發生不能只用心房顫動患者具有卒中高風險解釋[29]。其他因素，包括口服抗凝藥相關的微出血，無癥狀腦梗死，腦灌注不足以及微栓塞均認知功能下降和癡呆的發生相關[31]。除了卒中風險，心房顫動增加無癥狀腦梗死2倍風險，而無癥狀腦梗死同為癡呆的危險因素[32-33]。

ARIC研究證實了心房顫動患者亞臨床腦血管病可以導致認知功能障礙。在這個研究中，一組沒有卒中病史但是有無癥狀腦梗死的心房顫動患者具有較高的認知功能下降的風險。這些患者隨訪了12年，采用磁共振檢測無癥狀腦梗死[16]。另外，心房顫動對癡呆的影響還與心房顫動對心臟功能的影響有關。心房顫動時，由于心律不齊，每博量有變化，腦供血減少[34]，并且當心房顫動轉為竇性心律時，腦血流量增加，認知功能下降的程度減緩[35]。心房顫動是心力衰竭的危險因素，心力衰竭可導致腦的低灌注[36]。

微出血常見于心房顫動患者，并且和腔隙性腦梗、腦的退行性病變以及腦出血的風險相關[37]。口服抗凝藥治療增加了微出血的發生發展，并且Rotterdam研究中，使用華法林的患者微出血的風險增加[38]。在抗凝治療變異大的患者中，微出血的風險特別高。目前，左心房心肌病，作為心房顫動的預測因子，對于腦血管病以及認知功能下降和癡呆的預測也非常重要[39]。獨立于心房顫動的左心房心肌病與癡呆的關系，還需要進一步的研究。

綜上所述，心房顫動和認知功能減退之間有相關性。腦卒中是心房顫動患者認知功能下降的主要原因，無癥狀腦梗死、由于左心房收縮功能的喪失和心房顫動時心律不齊對博出量的影響所致的腦灌注異常、抗凝治療、血管炎癥、氧化應激等等均可能與臨床沒有卒中病史的認知功能下降有關。心房顫動患者積極治療心房顫動可能是延緩認知功能障礙的方法之一。