卡維地洛分散片的制備及體外溶出度評價

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(太原工業學院，山西 太原 030008)

卡維地洛是第3代β受體阻滯劑，同時兼有α1受體阻滯作用。對治療輕中度原發性高血壓有獨特的療效，是目前治療心力衰竭評價最高的β受體阻滯劑[1]。卡維地洛難溶于水，導致其生物利用度低。分散片崩解溶出迅速，能提高藥物的生物利用度，具有廣闊的應用前景[2]。為此，本論文考察不同輔料的用量和比例，優化卡維地洛分散片處方，以增加其體外溶出度，從而提高生物利用度。

1 材料

1.1 儀器

RC-8DS型溶出度測定儀(天津市富蘭斯電子科貿有限公司)，TU-1901 型雙光束紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司)，ZP-17A型旋轉式壓片機(上海超億制藥機械設備有限公司)，ZB-1E型智能崩解儀(天津市天大天發科技有限公司)，CS-2型脆碎度測試儀(天津市國銘醫藥設備有限公司)，YD-35型智能片劑硬度儀(天津市天大天發科技有限公司)。

1.2 藥品

卡維地洛標準品(中國食品藥品檢定研究院，含量100%，批號100730-200401)，卡維地洛原料藥(湖北興銀河化工有限公司，含量99.82%，批號20150601)，交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、微晶纖維素(MCC)、硬脂酸鎂(杭州普修生物科技有限公司)，可溶性淀粉(天津市申泰化學試劑有限公司)，羧甲基淀粉鈉(CMS-Na，阿拉丁試劑有限公司)，卡維地洛片(寧波天衡制藥有限公司，批號150402，規格10mg)。

2 方法與結果

2.1 最大吸收波長的確定

精密稱取10mg的卡維地洛對照品溶于無水乙醇中，定容至 100mL容量瓶中，配制成100μg·mL-1的卡維地洛儲備液，采用紫外-可見光分光光度法，于200～400nm范圍內波長掃描，確定布洛芬在285nm 處有最大吸收，而空白輔料在此波長處無吸收。

2.2 含量測定方法的考察

采用紫外分光光度法，在285nm波長下對卡維地洛的吸光度值進行測定，結果表明在濃度范圍為12～28μg·mL-1時，卡維地洛濃度(C)與(A)呈線性關系良好，以pH 1.2、pH3.0鹽酸溶液、pH 4.5、pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液為溶劑的線性方程分別為：A=0.0285x-0.071(r=0.9999)。A=0.0348C-0.1585(r2=0.9998)、A=0.0294C-0.0133(r2=0.9996)、A=0.0289C-0.0574(r2=0.9991)。在四種介質中，經精密度試驗可得，RSD分別為0.1221%，0.1604%,0.1982 %,0.1914%，均<1%，說明精密度良好；經加樣回收率試驗可知四種介質中平均加樣回收率分別為93.70%(RSD=0.594%),92.89%(RSD=1.059%),87.03%(RSD=1.261%),87.83%(RSD=1.686%)，表明方法回收率高、準確性好。

2.3 溶出度的測定

采用2015版《中國藥典》(四部)溶出度測定法第1法(籃法)[3]測定三個批號(批號為17050801、17050802、17050803)的卡維地洛分散片體外累積溶出度，以上述四種溶劑作為溶出介質，在285nm波長處測定吸光度，計算累積溶出度。

2.4 制備工藝

稱取處方量藥粉，采用等量遞增法混合研磨，過30目篩，加入適量粘合劑制軟材，制粒，55℃干燥，稱量干顆粒重量，加入潤滑劑混合均勻，壓片，即得。

2.5 正交實驗

結合單因素試驗，選擇微晶纖維素和淀粉為為聯合填充劑，PVPP和L-HPC為聯合崩解劑，選用30%乙醇溶液作為黏合劑選擇硬脂酸鎂0.5%為潤滑劑，選擇卡維地洛分散片成型影響較大的3個因素及水平：A因素 PVPP∶L-HPC的比例(1∶1、1∶2、2∶2)、B因素崩解劑的用量(2%、3%、4%)、C因素微晶纖維素MCC所占總量的比例(57%、60%、63%)，進行L9(34)正交實驗，因素與水平見表1，以基礎指標(重量差異、脆碎度、硬度)、崩解時間和溶出度為評價指標來進行優化實驗[3-4]，結果見表1和表2。

表1 正交設計表及結果Tab 1 Results of orheogonal experiment

計算綜合得分的方法如下[4]： 最大化指標評分方程為d1(溶出度)=(xi-90)/(110-90)，最小化指標評分方程為d2(崩解時間)=(130-yi)/(130-10)、d3(基礎指標)=(50%-zi)/(50%-20%)。

綜合得分Y=d1(溶出度)×0.3+d2(崩解時間)×0.5+d3(基礎指標)×0.2。

表2 方差分析表Tab2 Analysis of variance

結果分析可知，影響卡維地洛分散片制備工藝的主次因素為B>A>C，其中B具有顯著性差異(P<0.05)，最終優選出分散片的成型工藝為：A2B1C3，即處方比例為卡維地洛原料藥5%，PVPP為1%，L-HPC為1%，PVPP∶L-HPC比例為1∶1，微晶纖維素63%，淀粉補充片重，硬脂酸占藥粉總重的0.5%，片重0.2g，規格10mg。

2.6 驗證實驗

最佳成型工藝條件下所制三個批號分散片進行驗證，結果表明，3批最佳工藝下所制備的分散片質量穩定，重量差異、脆碎度、硬度、崩解時間、分散均勻性、溶出度均符合藥典規定，說明該工藝可行且穩定(RSD%<2%)。

2.7 與市售普通片劑體外溶出度比較

取上述三批自制分散片和市售片劑，照2.3項下方法進行體外溶出度考察并進行相似性評價，結果見表3。

表3 自制分散片與市售片劑在四種不同介質中的溶出度對比(x±s，n=6)Tab3 The dissolution contrast of self-made dispersibleTablets andTablets on sales in four different mediums

結果表明，在四種介質中，自制卡維地洛分散片在每一時間點的溶出度均明顯高于普通片，說明本研究所制分散片分散性更好，釋藥得更完全，有望達到有望快速起效，提高生物利用度的目的。

在pH值=1.2鹽酸溶液和pH值=6.8磷酸緩沖溶液作為溶出介質中，自制分散片和市售普通片存在一定的相似性(相似性f2接近50)，在其它兩個介質中，體外溶出存在不相似性(f2<50)。

3 討論

本處方中主要填充輔料為微晶纖維素，具有良好的流動性和崩解作用，其具有較大的比表面積，吸附性好，同時遇水可迅速崩解形成均勻的黏性混懸液，因此具有填充劑和崩解劑的雙重作用。鑒于微晶纖維素價格較貴，并且可壓性好，但所制片劑硬度大，導致崩解較慢，通過質量考察，以部分淀粉代替微晶纖維素，加入淀粉可有效降低片劑硬度，加快崩解，同時可以節約成本。

采用內加法加崩解劑，崩解時間較快，并且分散均勻性合格，崩解劑內外加明顯崩解時間變慢，崩解劑外加分散均勻性不合格，故選擇崩解劑全部內加的方式。