腺苷蛋氨酸對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者肝功能和妊娠結局的影響

胡虹宇，王麗萍，栗鳳霞

0 引言

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中、晚期特有的并發癥，患者病情逐漸加重且可反復，不明原因的全身性皮膚瘙癢、高總膽汁酸(TBA)血癥及肝功能異常是主要臨床表現，產后大多數癥狀雖可自行消失，但孕期可危害胎兒健康，引起死胎、死產、胎兒窘迫等，增加圍生兒發病率與死亡率[1-2]。ICP具體發病機制尚未完全闡明，但研究顯示，其疾病發生與母親妊娠期免疫反應失衡有密切關系[3]，其中胎盤組織核轉錄因子κB抑制蛋白-α(IκB-α)及核轉錄因子κB(NF-κB)表達異常在疾病發生中起主要作用[4]。熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、地塞米松等是臨床常用的治療ICP藥物，對緩解患者瘙癢癥狀、改善肝功能有明顯作用。本研究主要探討腺苷蛋氨酸對ICP患者瘙癢癥狀、肝功能、胎盤組織相關因子及妊娠結局的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2017年4月我院收治的114例ICP患者，均符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》[5]中ICP相關診斷標準。納入標準：年齡>18歲；妊娠中晚期出現明顯皮膚瘙癢癥狀者；肝功能異常者；可以完成治療周期者；分娩后皮膚瘙癢及肝功能均自行恢復正常者；簽署知情同意書者。排除標準：其他原因導致的皮膚瘙癢者；其他因素如肝炎等導致的肝功能異常者；合并有妊娠高血壓綜合征及糖尿病者；胎動明顯異常者；羊水明顯過多或過少者；伴有其他心腦腎等嚴重器質性病變者；對研究藥物過敏者。本研究經我院倫理委員會同意。所有患者隨機分為試驗組與對照組，每組57例。試驗組平均年齡(30.2±3.8)歲；平均孕周(32.8±2.3)周；單胎55例，雙胎2例；平均孕次(2.7±0.9)次；初產婦35例，經產婦22例。對照組平均年齡(31.1±3.2)歲；平均孕周(33.1±2.6)周；單胎56例，雙胎1例；平均孕次(2.5±0.6)次；初產婦39例，經產婦18例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均給予常規治療，包括地塞米松、多烯磷脂酰膽堿、維生素類、能量合劑等，以促進胎兒肺成熟，必要時給予吸氧治療。對照組在常規治療基礎上增加熊去氧膽酸治療，熊去氧膽酸軟膠囊(Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.，H20130432，0.1 g)，口服，0.1 g/次，2次/d；治療組在常規治療基礎上增加腺苷蛋氨酸治療，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江震元制藥有限公司，國藥準字H20143203，0.5 g) 1.0 g溶入250 ml 5%葡萄糖注射液靜滴，1次/d；兩組均連續治療20 d，治療期間定期復查超聲及胎心監護，若出現胎兒、胎盤或羊水明顯異常需要終止妊娠時及時終止妊娠，記錄妊娠結局。為預防產前出血，預防性使用維生素K1，肌內注射，10 mg/次，連續使用3 d。

1.3 觀察指標 采用我院自制量表評估兩組患者治療前后瘙癢癥狀改善情況，包括皮膚瘙癢分布范圍(2～4分)、嚴重程度(2～5分)、發作頻率(2～5分)及睡眠干擾情況(2～5分)，分值越高，表明瘙癢癥狀越嚴重。采集患者空腹靜脈血4～5 ml，3 000 r/min離心5 min，分離血清，采用全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后肝功能指標水平，包括總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、TBA、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)及堿性磷酸酶(ALP)。治療前取宮腔內胎盤附著部位活檢，在胎盤娩出后立即采集胎盤組織，采用Western blot法檢測兩組患者治療前后胎盤組織中IκB-α及NF-κB表達量；記錄兩組患者妊娠結局，包括死胎、死產、羊水污染、早產、胎兒宮內窘迫、新生兒窒息等，記錄兩組新生兒Apgar評分，評分越高，提示新生兒綜合狀態越好。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后瘙癢癥狀改善情況比較 治療后，兩組患者瘙癢分布范圍、嚴重程度、發作頻率及睡眠干擾情況評分均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，且試驗組明顯低于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標水平比較 治療后，兩組患者血清TBIL、DBIL、TBA、ALT、AST、ALP水平均明顯降低(P<0.01)，且試驗組明顯低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后胎盤組織中IκB-α、NF-κB表達情況比較 治療后，兩組患者胎盤組織中

表1 治療前后兩組患者瘙癢癥狀改善情況比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01

表2 兩組患者治療前后肝功能指標水平比較

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，##P<0.01

IκB-α表達水平明顯升高，且試驗組明顯高于對照組(P<0.01)；兩組胎盤組織中NF-κB表達水平明顯降低，且試驗組明顯低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者治療前后胎盤組織中IκB-α、NF-κB表達情況比較(pg/L)

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，##P<0.01

2.4 兩組患者妊娠結局比較 試驗組患者發生羊水污染3例，早產4例，胎兒宮內窘迫4例，新生兒窒息2例，總不良妊娠結局發生率為22.81%；對照組患者發生羊水污染8例，早產12例，胎兒宮內窘迫10例，新生兒窒息4例，總不良妊娠結局發生率為59.65%；兩組均無死胎、死產病例；試驗組總不良妊娠結局發生率明顯低于對照組(P<0.01)。試驗組新生兒平均Apgar評分(8.97±1.02)分，明顯高于對照組的(7.76±1.13)分(P<0.01)。

3 討論

ICP屬于高危妊娠的一種，多表現為孕婦肝功能異常、血清TBA水平異常升高。王艷等[6]研究顯示，TBA可損傷細胞膜及線粒體膜，導致生物膜通透性增加，肝酶由細胞外溢出，血清肝酶濃度增加，最終影響患者肝功能。TBA可收縮胎盤絨毛膜靜脈血管，引起血管痙攣，降低胎盤血流，增加胎兒宮內窘迫、新生兒窒息發生率，甚至導致突發性死胎[7]；TBA可增加妊娠子宮催產素受體的敏感性，引發早產；此外，TBA水平異常升高可影響心肌細胞正常功能，引發孕婦或胎兒心律失常，若發生于胎兒，可增加圍生期胎兒死亡率，嚴重威脅母嬰安全[8-10]。ICP已經成為臨床產科醫生重點關注的熱點，臨床治療的目的是緩解母體臨床癥狀，降低血清TBA水平，盡可能地延長孕周，改善胎兒預后[11]。

熊去氧膽酸是臨床治療ICP的常用藥物，其可保護膽管免受TBA細胞毒性損害，促進TBA代謝及排泄，同時可抑制TBA的吸收，進而降低血清TBA水平，起到保護肝臟細胞的作用[12-13]；此外，其可有效降低血清孕激素代謝產物水平，恢復肝膽管系統正常功能。腺苷蛋氨酸有一定的生物活性，可經生理性巰基或甲基化參與機體主要代謝，降低血清TBA水平，抑制兒茶酚雌激素活性，改善肝臟的解毒功能，對抗雌激素引起的膽汁分泌紊亂，減輕膽汁酸及代謝產物對肝臟細胞的影響，改善患者肝功能[14-17]；另一方面，通過增加細胞膜流動性，減輕肝臟內膽汁淤積，促進肝細胞再生，進而發揮治療作用，降低血清ALT、AST等水平，改善患者肝功能及相關臨床癥狀，降低圍生兒期發病率及死亡率[18-20]。研究表明，ICP患者體內腺苷活性酶活性下降，內源性腺苷蛋氨酸合成受阻，外源性補充腺苷蛋氨酸可提高機體腺苷蛋氨酸水平，滿足正常生理需要。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者瘙癢分布范圍、嚴重程度、發作頻率及睡眠干擾情況評分均明顯降低，患者血清TBIL、DBIL、TBA、ALT、AST、ALP水平亦明顯降低，且試驗組均明顯低于對照組；試驗組總不良妊娠結局發生率明顯低于對照組，出生嬰兒Apgar評分明顯高于對照組。提示在常規治療基礎上聯合腺苷蛋氨酸，可明顯緩解ICP患者瘙癢癥狀，改善患者肝功能，降低圍生兒期疾病發生率。NF-κB及其抑制蛋白IκB-α是參與免疫應答及炎癥的重要蛋白，正常情況下，二者處于動態平衡狀態，在體內可結合成無活性的蛋白復合物。當機體受到病原體及其他刺激時，IκB-α可激活NF-κB，促進炎性因子釋放及炎性基因表達[21]。研究證明，腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸均可調節NF-κB/IκB-α表達失衡，外源性補充腺苷蛋氨酸可有效降低NF-κB表達水平，調節NF-κB/IκB-α表達平衡[22-23]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者胎盤組織中IκB-α表達水平明顯升高，且試驗組明顯高于對照組；兩組NF-κB表達水平明顯降低，且試驗組明顯低于對照組。結果表明，在常規治療基礎上聯合腺苷蛋氨酸可明顯改善ICP患者胎盤組織中NF-κB/IκB-α表達失衡現象。

綜上，在常規治療基礎上聯合腺苷蛋氨酸，可明顯改善ICP患者胎盤組織中NF-κB/IκB-α表達失衡現象，緩解ICP患者瘙癢癥狀，改善患者肝功能，降低不良妊娠結局發生率，建議臨床推廣使用。