喹硫平聯合帕羅西汀治療腦卒中后抑郁的效果

周 田，熊聯慧，李春華，潘 攀

(瀘州市精神病醫院，四川 瀘州 646000*通信作者： 熊聯慧，E-mail： 2506551050@qq.com)

抑郁是腦卒中極為常見的并發癥之一[1]。腦卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)指腦卒中發生后2年內出現的以情緒低落、思維遲緩、興趣下降、焦慮失眠為主要特征的一類情感障礙。PSD患者一方面存在神經功能缺損及抑郁癥狀，另一方面還存在明顯的認知障礙，影響患者的神經功能恢復、日常生活能力和運動功能，降低患者生活質量[2-3]。有研究顯示，PSD在卒中急性期的發生率為28%，在卒中后4月為56%[4]。PSD的發病機制尚不明確，有研究認為可能是腦組織損傷后去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)功能下降所致[5-7]；也有研究認為在腦卒中后的恢復期，患者對預后感到擔憂害怕，從而出現抑郁焦慮癥狀，影響其主動康復意志，延誤康復治療的最佳時機[8]。Narushima等[9]對PSD伴認知功能缺損患者進行了2年的隨訪研究，結果顯示抑郁可能導致認知缺損，但其是可逆轉的，治療抑郁癥有助于改善患者認知功能，提示改善抑郁癥狀可能是促進PSD患者認知功能恢復的關鍵。目前常用的新型抗抑郁藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs)與選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Selective Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SSNRIs)等，但其抗抑郁效果不佳，且起效慢，治療早期有增加自殺的風險。研究顯示，包括帕羅西汀在內的多種SSRIs類藥物均可用于PSD的治療[10-12]。關于非典型抗精神病藥物治療PSD的研究較少，其中喹硫平作為治療情感障礙的一線用藥，有穩定情緒的作用。目前關于非典型抗精神病藥聯合抗抑郁藥治療PSD的研究較少，本研究探討喹硫平聯合帕羅西汀對腦卒中后抑郁的有效性和安全性，為PSD的藥物治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

以2014年1月-2015年10月瀘州市精神病醫院門診和住院的PSD患者為研究對象。入組標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》腦卒中診斷標準；②符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)抑郁發作診斷標準；③漢密爾頓抑郁量表17項版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)評分>18分；④入組前1周內未使用抗抑郁藥。排除標準：①腦卒中發生前有精神病史；②腦卒中急性期；③有嚴重心、肝、腎疾病者；④無法配合完成治療者。符合入組標準且不符合排除標準共136例，采用隨機數字表法分為研究組(n=73)和對照組(n=63)。本研究經瀘州市精神病醫院倫理委員會審核批準，入組對象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均維持卒中后常規治療，包括一般處理(呼吸與吸氧、心臟監測與心臟病變處理、體溫控制、血壓控制、血糖控制、營養支持)和特異性治療(改善腦血循環，如溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴容，神經保護及并發癥的處理)。在卒中后常規治療基礎上，兩組均給予帕羅西汀(樂友，20 mg/片，浙江華海藥業股份有限公司，008A15016)治療，起始劑量10 mg/d，3日后根據病情逐漸增至20～60 mg/d。研究組在此基礎上給予喹硫平(舒思，100 mg/片，蘇州第壹制藥有限公司，160321)治療，起始劑量25 mg/d，3日后根據病情逐漸增至50～300 mg/d。

1.3 評定工具

采用HAMD-17評定抑郁癥狀嚴重程度。HAMD-17包含7類因子：焦慮/軀體化、體重、認知障礙、日夜變化、阻滯、睡眠障礙、絕望感，部分條目采用0～4分5級評分法，部分條目采用0～2分3級評分法，各條目評分之和為總評分。7分24分為重度抑郁。以HAMD-17評分減分率評定療效，減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%，減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率<75%為顯效，25%≤減分率<50%為好轉，減分率<25%為無效；總有效率=(痊愈例數+顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評定神經功能缺損程度。NIHSS共15個條目，部分條目采用0～2分3級評分法，部分條目采用0～3分4級評分法，部分條目采用0～4分5級評分法，各條目評分之和為總評分，對無法評定的項目評為“9”分，不計入總分。NIHSS總評分范圍為0～42分，評分越高，神經損傷越嚴重。采用日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)評定日常生活能力。ADL共14個條目，包括軀體生活自理量表(Physical Self-maintenance Scale，PSMS)和工具性日常生活活動量表(Instrumental Activities of Daily Living Scale，IADL)兩部分。采用1～4分4級評分法。ADL總評分范圍為14～56分，ADL總評分>14分提示存在不同程度的功能下降，評分越高，日常生活能力越差。采用副反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評定不良反應。

1.4 評定方法

于治療前和治療2、4、8周后，對患者進行HAMD-17、NIHSS和ADL評定；治療8周后，進行TESS評定。由經過統一培訓的3名主治職稱以上醫師評定，一致性檢驗Kappa系數為0.87。在醫生辦公室評定，每位患者耗時約70 min。

1.5 統計方法

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

研究組脫落23例(31.5%)，對照組脫落13例(20.6%)，兩組脫落率比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究組和對照組各50例完成研究，研究組男性28例，女性22例；平均年齡(60.21±7.50)歲；平均病程(31.22±6.65)天。對照組男性30例，女性20例；平均年齡(59.21±6.30)歲；平均病程(30.21±8.35)天。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.2 兩組HAMD-17評分比較

治療前，兩組HAMD-17評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療2、4、8周后，兩組HAMD-17評分均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.01)。見表1。

2.3 兩組NIHSS評分比較

治療前，兩組NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療2、4、8周后，兩組NIHSS評分均低于治療前，差異均有統計學意義(P均<0.01)；治療4、8周后，研究組NIHSS評分均低于對照組，差異有統計學意義(P均<0.01)。見表2。

表1 兩組HAMD-17評分比較分)

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項版；aP<0.01，與同組治療前比較

表2 兩組NIHSS評分比較分)

注：NIHSS，美國國立衛生研究院卒中量表；aP<0.01，與同組治療前比較

2.4 兩組ADL評分比較

治療前，兩組ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療2、4、8周后，兩組ADL評分均高于治療前，差異均有統計學意義(P均<0.01)，且研究組均高于對照組(P<0.05或0.01)。見表3。

表3 兩組ADL評分比較分)

注：ADL，日常生活能力量表；aP<0.01，與同組治療前比較

2.5 兩組療效比較

治療8周后，研究組與對照組痊愈例數分別為21例、10例，總有效例數分別為49例、37例，兩組痊愈率和總有效率比較，差異均有統計學意義(P<0.05或0.01)。見表4。

表4 兩組療效比較

2.6 兩組不良反應比較

研究組惡心嘔吐和口干發生率均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或0.01)；研究組嗜睡和體重增加發生率均高于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.01)。兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.633，P=0.528)。見表5。

表5 兩組不良反應比較

3 討 論

隨著人口老齡化的發展，腦卒中的發生率呈明顯增長趨勢，且腦卒中的致殘率和病死率均較高，并發癥較多，PSD是較常見的并發癥之一。由于卒中后抑郁可能影響患者的軀體功能康復和認知功能恢復，故選擇有效的藥物治療卒中后抑郁至關重要。

本研究結果顯示，治療2、4、8周后，兩組HAMD-17及NIHSS評分均低于治療前，研究組HAMD-17評分低于對照組，差異均有統計學意義(P均< 0.01)；治療4、8周后，研究組NIHSS評分低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.01)。提示單用帕羅西汀與喹硫平聯合帕羅西汀治療均能改善PSD患者的抑郁癥狀和神經功能，但聯合治療的效果更佳。這可能與兩種藥物的藥理作用有關。帕羅西汀是一種5-HT再攝取抑制劑，能抑制交感神經興奮性，提高神經突觸間隙中的5-HT濃度，改善抑郁癥狀。喹硫平可阻斷與鎮靜、抗躁狂作用有關的受體，如中樞多巴胺D1、D2受體及5HT1B、5-HT2等[13-17]；喹硫平能激動5-HT1A受體，有利于前額葉皮層多巴胺的釋放，起到抗焦慮作用，小劑量喹硫平可有效改善睡眠、調節情感障礙[18]。喹硫平與帕羅西汀均能提高突觸間歇中5-HT濃度，5-HT能誘導新的突觸聯系，促進感覺運動突觸生長，增強脊髓運動神經元的興奮性，提高運動反應目的性，從而促進癱瘓肢體的功能恢復[19-20]。本研究顯示，治療前，兩組ADL評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療2、4、8周后，兩組ADL評分均高于治療前，且研究組均高于對照組(P<0.05或0.01)，提示兩種治療方法均能提高PSD患者的生活自理能力，但聯合治療的效果更佳?；颊呱钭岳砟芰Φ奶岣呖赡芘c抑郁情緒的改善及神經功能的恢復有關。研究組惡心嘔吐和口干發生率低于對照組，嗜睡和體重增加發生率高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或0.01)；但兩組不良反應總發生率差異無統計學意義(P=0.528)。提示兩種療法均可導致不良反應，但安全性相當。

綜上所述，喹硫平聯合帕羅西汀與單用帕羅西汀治療均能改善腦卒中后抑郁患者的抑郁癥狀、神經功能和生活自理能力，但聯合治療的效果更佳。但本研究存在一定局限性，首先，樣本量較?。黄浯危捎玫脑u定工具較單一；最后，觀察時間較短。建議今后開展大樣本、長期隨訪研究，以進一步驗證本研究結論。