科學認識和面對長期口服藥物的營養風險

于楠，王佳賀

(中國醫科大學附屬盛京醫院老年病科，沈陽 110004)

長期口服用藥引起的機體反應性變化包括耐受性、耐藥性、依賴性等，同時由于藥物作用的多樣性，致使機體常常面臨因服用藥物而帶來的多系統功能損害。尤其對于老年患者，常需要服用多種藥物，但因體內藥物作用靶點的敏感性的改變，加之口服藥物依從性較差，并且伴有認知功能受損、便秘等老年綜合征，雖然長期應用口服藥物能夠緩解或治療某些疾病，但隨之帶來的藥物不良反應仍是一個不可忽視的難點。老年人消化道吸收不良、肝腎功能的減退使得這個群體經過長期應用口服藥物后，其出現營養不良的風險較青年人明顯增高，加之長期口服藥物還可能導致肝腎功能損害、精神神經癥狀等多系統不良反應，嚴重危害患者的健康。因此，臨床工作者應科學認識長期口服藥物的利弊，尤其針對藥物可能帶來的營養風險仔細權衡，給予適當的治療。本文圍繞降糖藥物、激素替代治療以及非甾體類抗炎藥物的作用、長期應用的營養風險和安全性作簡要闡述。

1 降糖藥物

口服降糖藥物在糖尿病的治療中起著至關重要的作用，它主要包括促胰島素分泌劑(磺脲類、格列奈類)、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑以及二肽基肽酶-IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等新型降糖藥物，并通過多種作用機制以達到降血糖的目的。例如，磺脲類藥物可以刺激胰島β細胞釋放胰島素、降低血清糖原水平和增加胰島素與靶組織的結合能力，雙胍類藥物可促進脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖在腸的吸收和糖原異生等，而其他胰島素增敏劑能夠改善胰島素抵抗、胰島β細胞功能和脂肪代謝紊亂等。因藥物治療的降糖效果最有效，故其成為糖尿病治療中最主要的治療方式。但口服降糖藥物在降血糖的同時，對機體產生的藥物不良反應同樣令人困擾，如胃腸道反應、低血糖、代謝和營養障礙、精神異常、神經系統損害、肝損害、過敏反應等等。同時，有研究表明，不同口服降糖藥物對于體質量、骨代謝、心血管系統的影響存在明顯差異[1-2]。一項世界范圍的觀察性研究分析了阿卡波糖對于糖尿病患者體質量的影響，認為阿卡波糖可減輕體質量，而與糖尿病患者血糖控制狀態無關[3]。有學者認為，阿卡波糖和二甲雙胍均可造成2型糖尿病患者體質量下降[4]。

二甲雙胍是最常用的口服降糖藥之一[5]，被認為是治療超重或肥胖2型糖尿病的首選藥物，同樣適用于體質量正常的患者。它具有可靠的降糖療效，總體耐受性較好，有潛在的心血管益處，且不會增加低血糖風險。將其用于聯合治療中同樣有效，能與其他降糖藥物很好地配對。二甲雙胍最常見的副作用是胃腸道反應：腹瀉、食欲減低等，進而導致營養不良，但癥狀輕微短暫且與劑量相關。在服藥的患者中，約50%的患者會出現這種癥狀。專家推薦[6]，用藥過程中應小劑量起始，逐漸加量，適時調整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，或改成1次/天的緩釋制劑，可減少胃腸道反應。另外，患有腎功能不全的患者，特別是腎功能經常惡化的情況下，患者體內毒性代謝產物不斷積蓄，會引起患者的厭食和消化功能障礙，加之患者嚴格限制蛋白攝入量、體內多種代謝過程失調，導致其營養不良發生率較高。研究表明，大于60歲的老年慢性腎功能不全患者與老年非慢性腎功能不全患者相比，更易發生營養不良[7]。因此，合并腎功能不全的糖尿病患者在使用二甲雙胍時，會給機體帶來進一步的危害，加重營養不良。故需根據腎功能情況調整使用劑量或停用。此外，多項研究發現[8-10]，長期使用(>2年)二甲雙胍與維生素B12缺乏顯著相關，且老年人比年輕糖尿病患者更常見。維生素B12吸收不良則是二甲雙胍的另一個潛在副作用[11]，且維生素B12的缺乏可引起巨幼細胞性貧血、神經或精神癥狀和腸道功能紊亂(便秘、腹瀉)，進一步影響老年患者的營養狀態，導致營養不良。故長期接受二甲雙胍治療的患者，尤其是貧血或周圍神經病變的患者，應時刻注意監測維生素B12的水平，避免出現因維生素B12缺乏導致的營養不良相關癥狀。

2 激素替代療法

甲狀腺疾病的患病率隨著年齡的增長而增加，左甲狀腺素在甲狀腺功能減退癥的治療中起著非常重要的意義[12]。甲狀腺激素替代療法對于心臟、執行和認知功能有積極的作用，但對于老年人來說，治療期間隨著時間的延長和年齡的增長，會出現體質量降低的風險，故對于老年患者，應注意藥物用法以及隨時監測甲狀腺激素的水平[13]。有學者在對帕金森病患者營養不良風險的因素進行總結時提到，甲狀腺激素治療與帕金森病患者的營養不良有關[14]。

3 非甾體類抗炎藥物

非甾體類抗炎藥主要分為非選擇性環氧化酶抑制藥和選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制藥兩大類。非選擇性環氧化酶抑制藥可同時抑制兩種環氧化酶(COX-1、COX-2)，在發揮作用的同時產生的胃腸道損傷來源于其對COX-1的抑制。在臨床上比較常用的非選擇性環氧化酶抑制藥有阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等，選擇性COX-2抑制藥主要包括塞來昔布、羅非昔布等。非甾體類藥物除了具有抗炎、鎮痛、解熱的特點以外，還具有抗血小板聚集和抗腫瘤的作用，在臨床上常用于治療炎癥性疾病、軟組織疾病和運動性損傷以及預防心血管疾病及腫瘤等。雖然非甾體抗炎藥臨床應用效果良好，但也會產生很多不良反應，可以引起肝腎損害、心血管系統的損害、皮膚反應以及血液系統反應等等，其中以胃腸道反應最常見。且與年輕人相比，老年人因為肝腎功能減退，對藥物清除力較年輕人弱，同時新陳代謝降低，消化道黏膜修復能力下降，以至于服用非甾體類抗炎藥更易出現上述不良反應，以消化道反應為主，進一步導致營養不良。

長期服用非甾體抗炎藥物可出現消化不良，主要表現為上腹部疼痛、不適;消化性潰瘍，甚至出現出血、穿孔并發癥;以及消化道出血[15]。此外，有學者提出了非甾體抗炎藥相關性胃病，它包含泛酸噯氣、惡心嘔吐等臨床表現。而其防治應從小劑量開始用藥，避免與其他抗血小板制劑同時使用，避免2種及以上的非甾體抗炎藥同時使用，并且應用COX-2抑制劑可以降低消化道反應的風險。此外，也可酌情使用PPI制劑[16]。另外，應用選擇性COX抑制劑除了要遵循個體化治療以外，還要避免聯合用藥。

肝功能受損對于營養狀態也有影響，肝臟主要參與物質代謝的中心環節，故肝功能一旦下降，三大營養物質、微量元素、礦物質等營養素的代謝均受影響，致使患者營養不良。非甾體抗炎藥引起的肝臟損傷一直以來受到人們的重視，尤其對于已有肝臟疾病的患者，更應注意用藥過程中的肝臟損害。因此，應注意用藥慎重，劑量盡可能減少，不要多種非甾體抗炎藥合用[17-18]。并且，有學者推薦首先選用對乙酰氨基酚或阿司匹林治療[19]。

4 總結

降糖藥物、激素以及非甾體類抗炎藥是臨床上較為常見的治療藥物，并且對于多數需要用到這些藥物的患者來說，口服治療藥是個長期持續的過程。與此同時，降糖藥物的不良反應如胃腸道反應、低血糖、代謝和營養障礙等，激素替代治療帶來的體質量變化以及使用非甾體抗炎藥引起的胃腸道反應、肝腎功能的損害等，對于需要用藥的老年患者的營養狀態來說，是一個極大的挑戰。藥物的不良反應加之營養狀態的下降，使得老年人營養不良、免疫功能下降繼而患其他危及生命并發癥的風險進一步提高。因此，臨床工作者應該正確認識和評價長期口服藥物的安全性，在藥物的主要療效和營養風險之間找到平衡合理的治療方法，科學面對因長期口服藥物給患者帶來的挑戰。