老年人需警惕藥物性肝損傷
—— 專訪復旦大學附屬華山醫院老年病科主任張玉

隨著醫藥研發的蓬勃發展，臨床藥物種類繁多，而由于不少人存在用藥不規范的問題，加上公眾對藥物安全性問題和藥物性肝損傷的認知不足，使得藥物性肝損傷的發病率有逐年升高趨勢。老年人是藥物性肝損傷易發人群，這是因為老年人肝臟代謝功能降低，腎臟清除能力下降，使得藥物在肝內代謝速度減慢和停留時間延長，同時，老年人往往多病共存，服用藥物較多，這在很大程度上增加了老年人發生藥物性肝損傷的風險。近日，我刊專訪了復旦大學附屬華山醫院老年病科主任張玉教授，請她為大家普及一些藥物性肝損傷的相關知識，以提高大眾對藥物性肝損傷的認識和重視。

【專家簡介】

張玉，復旦大學附屬華山醫院老年病科主任，學科帶頭人，國家老年疾病臨床醫學研究中心（華山）項目負責人，復旦大學醫學院教授、全科醫學系副主任、全科醫學研究室主任。

現任中華醫學會老年醫學分會委員，中華醫學會全科醫學分會委員，中華醫學會老年醫學分會老年消化病學組委員，上海市醫師協會老年醫學醫師分會副會長，中國醫師協會全科醫師分會常務委員，中國醫師協會老年醫學醫師分會委員，中國老年學會老年醫學委員會常務委員，華東老年醫學中心聯盟常務委員，中國老年醫學中心聯盟委員等。

長期從事老年醫學臨床工作，著重于老年消化系統疾病疑難重癥的診治、老年相關疾病及老化的研究。承擔或參加多項國家自然科學基金、上海市科委課題、上海市衛生系統重要疾病聯合攻關項目等課題。發表論文50余篇，其中SCI論文10余篇。參加編寫國家級老年醫學專家共識4項，參加編寫著作和老年醫學全國教材10余部。先后獲得教育部科技進步二等獎、華夏醫學科技獎二等獎、上海市教學成果獎二等獎、上海市醫學科技獎三等獎、中國老年保健醫學科技獎一等獎、上海市科技進步獎三等獎等。榮獲上海市“仁心醫者”杰出?？漆t師獎。

藥物性肝損傷是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一

張主任介紹到，藥物性肝損傷是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷。在已上市的化學性或生物性藥物中，有1100種以上的藥物都具有潛在的肝毒性，會引起藥物性肝損傷。據國外報道，引起藥物性肝損傷的常見藥物依次為非甾體類抗炎藥、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經系統用藥、心血管系統用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑、中藥等。國內報道導致藥物肝損傷的相關藥物有傳統中藥（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、非甾體類抗炎藥（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮靜和神經精神藥物（2.6%）等。急性肝損傷是最常見的發病形式，約占報道病例數的90%以上，嚴重者會導致急性肝衰竭，甚至死亡。藥物性肝損傷是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一。

急性肝病的老年患者需高度警惕藥物性肝損傷

張主任談到，據數據顯示，歐美國家的藥物性肝損傷占全部藥物不良反應的6%～8%，占成人非病毒性肝炎發病率的30%～40%，25%的急性肝衰竭由藥物引起，50%的肝功能異常與用藥有關。美國一項長達32年的回顧性研究顯示，藥物性肝損傷是最主要的藥物不良反應之一，其中肝毒性占32%、心血管事件占12%、室性心動過速占33%、血液系統風險占9%、神經毒性占2%、其他為12%。我國目前報道的藥物性肝損傷發病率主要來自相關醫療機構的住院或門診患者，其中急性藥物性肝損傷約占急性肝損傷住院比例的20%。據文獻報道，全年齡段人群中，藥物性肝損傷占所有肝病的比例為2%～5%，而老年人群達9%；全年齡段人群中，藥物性肝損傷占急性肝病發病率的10%，而老年人群達38%。老年人群中藥物性肝損傷所占肝病的比例高達20%，遠高于中青年人群的10%。以急性肝病入院的老年患者中，40%為藥物性肝損傷。因此，對于急性肝病的老年患者需高度警惕藥物性肝損傷的可能。

老年人比中青年人更容易發生藥物性肝損傷

與其他年齡段人群相比，老年人更容易發生藥物性肝損傷。原因有以下幾點：

1.由于老年人肝實質細胞數量減少、血流降低、蛋白質合成能力下降、肝藥物代謝酶活性降低、酶亞群變異增加等因素，導致老年人肝臟代謝功能下降。

2.老年人的腎臟功能會隨著增齡而下降，此外，老年人常伴有糖尿病腎病、高血壓腎病，因此老年人腎臟清除能力減弱，影響了藥物的排泄，通過肝臟、腎臟雙通道代謝的藥物，將加重肝臟代謝負擔。

3.老年人的體內水分減少，脂肪含量相對增加，導致水溶性藥物分布容積減少，脂溶性藥物分布容積增加，使脂溶性高的藥物在脂肪組織中蓄積增多，而老年患者常用的抗生素、心血管系統藥物、抗腫瘤藥物大多為脂溶性藥物。

4.老年人常伴多種疾病，需聯合用藥，藥物之間容易產生相互作用，從而增強或抑制代謝酶的活性，導致肝損傷。

5.老年人?；夹?、肝、腎等慢性疾病，機體代償適應能力下降，對藥物毒性的耐受性差，因此，老年人比中青年更容易發生藥物性肝損傷。

老年人藥物性肝損傷往往起病隱匿

張主任指出，老年人藥物性肝損傷往往起病隱匿，大多無癥狀（61.4%），可表現為乏力、食欲減退、惡心嘔吐（36.4%），黃疸（9.1%），低熱（5.7%），皮膚瘙癢（4.5%）等。老年人藥物性肝損傷潛伏期較長（3天～4個月），潛伏期大于30天者，老年組占24.2%，中青年組占8.3%。老年人藥物性肝損傷往往在密切觀察隨訪中發現，老年患者初發肝功能異常，應更多考慮是否為藥物性肝損傷。

急性藥物性肝損傷的臨床表現通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數日、長達數月。多數患者可無明顯癥狀，僅有血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶（GGT）等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油膩、肝區脹痛及上腹不適等消化道癥狀。膽汁淤積明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺或瘙癢等。少數患者可有發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、關節酸痛等過敏表現。慢性藥物性肝損傷在臨床上可表現為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝病樣藥物性肝損傷、慢性肝內膽汁淤積等。

如果能夠早期診斷、及時停藥，急性藥物性肝損傷大多預后良好，1～3個月內肝功能逐漸恢復正常。但是，一旦延誤了診斷和治療，死亡率可高達10%左右。急性藥物性肝損傷患者大多預后良好。慢性藥物性肝損傷的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型藥物性肝損傷一般在停藥3個月～3年恢復；少數患者病情遷延，最終可出現嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。藥物性急性肝衰竭或亞急性肝衰竭病死率高，必要時需做肝移植。

老年人需重視藥物性肝損傷的預防

張主任強調說，由于老年人藥物性肝損傷的臨床癥狀不典型，起病隱匿，潛伏期長，一旦發生難以被及時識別，預后往往較中青年差，因此，一定要高度重視老年人藥物性肝損傷的預防和監測。首先，要加強患者安全用藥的健康宣教，特別要消除中藥和保健品沒有肝毒性的錯誤觀念。在醫生指導下，強調合理用藥，仔細閱讀藥物說明書，保持對藥物性肝損傷的高度警覺，嚴密監測藥物不良反應，定期進行肝臟生化指標檢測，一旦發現異常，及時停用可疑藥物并給予相應的積極處理。