高原肺水腫發(fā)病機制及中醫(yī)藥防治研究進展?

付 興，付 義

(1. 天津中醫(yī)藥大學，天津 300000； 2. 昆明市中醫(yī)醫(yī)院，昆明 650011)

1 急性高原病與高原肺水腫

快速上升到海拔超過2500 m的高度出現(xiàn)的急性高山病(AMS)、高原肺水腫(HAPE)、腦水腫(HACE)被稱為急性高原疾病(HAI)[1]。盡管三者中的一些預(yù)防和治療方法有相似之處，但基于不同病理情況的差異使得其中的疾病管理和治療方法各異[2]。且HAPE單獨發(fā)病可以不伴有AMS的前期癥狀，具有一定隱匿性[3]。

HAPE早期癥狀為咳嗽、勞力性呼吸困難、胸悶和活動耐量下降等，隨著病情進展，咳嗽、呼吸困難進一步加重開始出現(xiàn)端坐呼吸，查體可見發(fā)紺、呼吸急促、心動過速、低熱等，肺部聽診可聞及濕性羅音。高原肺水腫的胸部X線和CT提示散在性片狀或絮狀模糊陰影，肺泡灌洗液提示大量的蛋白滲出和輕微的肺泡出血，超聲心動圖和肺動脈導(dǎo)管提示顯著的肺動脈高壓。

2 高原肺水腫的機制研究

雖然有關(guān)HAPE的病理機制闡述較多，但具體形成過程尚不明確[4]。目前認為，血流動力學、滲液機制、炎癥反應(yīng)、肺泡液清除能力下降、氧化應(yīng)激與遺傳因素[4-5]是HAPE形成過程中的主要病理機制。

2.1 血流動力學

其包括肺血管阻力增加、肺動脈應(yīng)激性、肺毛細血管壓升高等潛在機制，其中NO和ET-1是肺血管內(nèi)皮產(chǎn)生的重要血管擴張劑和收縮調(diào)節(jié)劑，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)是在缺氧條件下表達的一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[6]，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)編碼基因、ET-1等受其調(diào)節(jié)[7-8]，一方面VEGF是重要的血管通透性調(diào)節(jié)因子，另一方面缺氧下ET-1的增加是HAPE的易感人群出現(xiàn)缺氧性肺動脈收縮(HPV)的主要因素，雖然肺動脈收縮與HAPE關(guān)系密切，但HPV并非都發(fā)展成HAPE，因此必然有其他因素的參與導(dǎo)致HAPE的發(fā)生。

2.2 滲液機制

早期研究還發(fā)現(xiàn)，HAPE早期滲液以大量白蛋白含量較高的蛋白和紅細胞的非感染性滲出為主[9]，并且是突破肺毛細血管屏障的單向滲液，因此肺水腫被認為是流體靜壓與肺毛細血管屏障破裂共同作用的結(jié)果[10]。

2.3 炎癥反應(yīng)

在肺泡灌洗液中，促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子的升高，如TNF- α、IL-1、IL-6提示感染可能也是HAPE發(fā)生的一個原因，并加重HAPE的進程[11-13]。

2.4 肺泡液清除能力下降

肺泡液體質(zhì)量吸收能力也與HAPE發(fā)展密切相關(guān)。在細胞培養(yǎng)和動物模型中證實，液體清除機制依賴于I型和II型肺泡細胞上皮的水鈉主動重吸收與分泌活性氯離子，缺氧能夠抑制ENaC對鈉離子的定向跨膜轉(zhuǎn)運和HIF-1介導(dǎo)的相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄[14-15]。同時另有研究揭示，ET-1可以通過活化內(nèi)皮細胞的ETB受體限制肺泡清除能力[16]，水通道蛋白(AQP)的表達也影響著HAPE的肺泡液體清除能力[17]。

2.5 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激可以影響血管內(nèi)皮功能，從而導(dǎo)致四氫生物蝶被氧化，導(dǎo)致ROS升高以及強化eNOS解偶聯(lián)，激活磷脂酶A2并釋放血栓素，引起炎癥反應(yīng)與血管收縮[5]。

2.6 遺傳因素

HAPE易感人群的特異性和差異性也提示，遺傳因素也與之密切相關(guān)[4,18]。

3 HAPE現(xiàn)代醫(yī)學防治與部分藥物不利因素

目前HAPE的現(xiàn)代醫(yī)學防治認為，進入高山前的低氧預(yù)適應(yīng)、階梯式上山與補充水與能量等是預(yù)防急性AMS最穩(wěn)妥與安全的方法[2, 19-20]，可顯著降低 HAPE發(fā)生率。對于已發(fā)現(xiàn)HAPE的患者，強調(diào)早撤離、早吸氧、早給藥的原則，同時動態(tài)檢測患者血壓、血氧、肺動脈壓等生命征，并及時給予相應(yīng)處理和藥物治療[2]。其中藥物治療的原則主要包括降低肺動脈高壓，如用硝苯地平、西地那非等，減少水鈉潴留，如乙酰唑胺、呋塞米等，同時應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)，降低毛細血管通透性及抗炎等。而硝苯地平在HAPE的治療中易出現(xiàn)低血壓，使得HAPE后續(xù)治療出現(xiàn)矛盾[21]。利尿劑同時亦存在上述的治療風險；盡管地塞米松被證實對于HAPE易感人群可起到預(yù)防作用，但其機制尚不明確，且沒有任何研究能證明其對于HAPE的治療有效。2014荒野醫(yī)學協(xié)會在更新急性高山病防治指南中對于地塞米松的推薦評級僅為2C[2, 22]，同時HAPE引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀易與真正的HACE混淆，而地塞米松的應(yīng)用則容易掩蓋其病情的發(fā)展[22]。

而中醫(yī)防治HAPE以病證結(jié)合為出發(fā)點，以辨證論治為特色，單藥、復(fù)方治療均存在多組分、多途徑、多靶點等特點，為臨床治療提出新思路，更展現(xiàn)出中醫(yī)藥防治疾病的優(yōu)勢所在。

4 高原肺水腫的中醫(yī)病因病機與辨證治療

中醫(yī)學認為，高原低壓缺氧的環(huán)境中清氣不足。《素問·六節(jié)藏象論篇》云：“天食人以五氣”，自然之清氣不足則肺脾之氣失養(yǎng)，而致宗氣虛弱。《靈樞·邪客》：“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈，而行呼吸焉。”肺主氣功能失常，難以司呼吸貫心脈，以心肺氣虛證、肺脾氣虛證和腎氣不固證等本虛證比例最高[23]。在此基礎(chǔ)上又形成了瘀血、痰飲、水濕等標實的病理產(chǎn)物，最終形成本虛標實的一系列病理變化。

高原肺水腫符合痰飲病，因其病機常為肺脾腎三臟氣化功能失調(diào)，津液停滯而為痰飲。故以小青龍湯加減防治高原反應(yīng)及高原肺水腫的120例患者中，療效差異具有顯著性[24]。臨床表現(xiàn)為語聲低微、呼吸微弱等，病機為宗氣不足、肺氣虛衰，其氣虛為本，兼有血瘀、水停、痰飲為標，當以益氣活血法為主。通過對比動物活體一般情況、動物死亡率、肺干濕比值及肺組織病理學觀察等各項指標評價，益氣活血法(人參、紅景天、黃芪、丹參)具有更好的防治高原肺水腫作用[25]；配合黃芪注射液治療下，較對照組能夠緩解HAPE的癥狀及縮短其病程[26]。

5 高原肺水腫的中醫(yī)藥防治現(xiàn)代研究

近年來，有關(guān)中醫(yī)藥單藥、組方、組分、單體等防治HAPE的研究頗多，并取得了一定成果，現(xiàn)總結(jié)相關(guān)研究進展如下。

5.1 高原肺水腫的中醫(yī)藥預(yù)防

高劑量紅景天給藥組的小鼠較低劑量、對照組小鼠耐缺氧存活時間明顯延長[27]，紅景天的主要有效成分紅景天苷能明顯減低低氧導(dǎo)致的肺水腫[28]；低氧習服紅景天可通過活化HIF-1a表達，從而減輕肺水腫的發(fā)病程度，增強機體組織對缺氧的耐受能力[29]；5-羥甲基糠醛(5-HMF)是一個存在于多種單味藥及復(fù)方中的醛類化合物[30]，預(yù)給藥組小鼠對于極低壓低氧(9500 m)的耐受能力明顯提高，同時證實其對血管通透性存在保護作用[27]；對于急進高原的20～25歲汽車兵的隨機試驗證實，絞股藍沖劑以其活血通脈、養(yǎng)心安神、滋陰生津之功能夠維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、預(yù)防急性肺水腫和提高機體適應(yīng)能力的作用[28]。

5.2 高原肺水腫的中醫(yī)藥治療

5.2.1 中醫(yī)藥對高原肺水腫血流動力學的影響 紅景天水提干粉促進低氧狀態(tài)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞HIF-1a及VEGF的表達，是其抗缺氧和促血管新生的作用機制之一[29]。另外紅景天苷通過上調(diào)具有保護低氧性肺動脈高壓作用存在于肺血管、組織中的A2aAR的表達[30]，從而起到減輕低氧性肺動脈高壓、治療HAPE的作用；云藥七龍?zhí)?三七、紅景天等)可通過降低缺氧肺組織的VEGF蛋白表達抑制缺氧誘導(dǎo)的血管新生，限制肺小動脈重構(gòu)[31]；納米姜黃素可以通過阻滯內(nèi)皮縮血管肽，引起的血管收縮，調(diào)節(jié)Akt/Erk通路等方式防治缺氧性肺損傷[32]；川芎嗪通過擴張肺大血管、毛細血管以降低毛細血管壓及肺動脈壓[33]，還可以通過電壓依賴性CA2+通道舒張肺血管[34]；虎杖苷(PD)通過抑制血管重建增加肺血管的管腔表面積，減少血流動血阻力，對肺動脈的血容量和阻力起到緩沖作用，增加肺血管壁彈性與血管順應(yīng)性。另外PD還可以提高NO含量亦使血管張力降低，從而起到持續(xù)緩解肺動脈高壓的作用[35]；臨床治療HAPE 77例總結(jié)分析中，經(jīng)丹參注射液參與的綜合治療全部治愈，無死亡病例[36]。

5.2.2 中醫(yī)藥對高原肺水腫血管通透性的影響 紅景天通過抑制缺氧性肺血管黏附分子(ICAM-1、E-選擇素)的表達，從而降低血管通透性，減少肺血管滲出[33]；川芎嗪可以通過抑制下游VEGF-A和 HIF-1a的激活，減低細胞通透性，從而保護肺微血管[34]；七葉皂甙可以通過提高體內(nèi)前列腺素(PGF2a)的水平，并能促進毛細血管通透性修復(fù)[38]。

5.2.3 中醫(yī)藥對高原肺水腫炎癥反應(yīng)的影響 通過對比低氧組與低氧治療組炎癥因子(NFkB、IL-1、TNF-a)的表達，紅景天苷還可以顯著抑制低氧誘發(fā)炎癥因子的表達[28]；七龍?zhí)煲部赏ㄟ^下調(diào)IL-1、TNF-a表達，抑制缺氧性肺動脈高壓炎癥反應(yīng)[39]；虎杖苷可能通過影響TLRs的配體結(jié)合或/和信號級聯(lián)反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，其機制可能與TLR2、TLR4的表達有關(guān)，故尚需進一步的研究[40]；七葉皂甙可抑制磷脂酶A2，減少炎癥介質(zhì)前體的釋放，減輕組織中的炎癥反應(yīng)[41]；經(jīng)肉蓯蓉苯乙醇苷干預(yù)HAPE大鼠的肺組織水腫不明顯，炎細胞浸潤較少，組織中TNF-a、IL-6含量顯著低于各組，提示其對HAPE具有抗炎作用[42]。

5.2.4 中醫(yī)藥對高原肺水腫氧化應(yīng)激的影響 紅景天苷干預(yù)急性氧化肺損傷的大鼠研究顯示，干預(yù)組中MDA和GSSG水平顯著下降，SOD1、SOD2和CAT蛋白表達水平明顯下調(diào)，提示紅景天具有抗氧化應(yīng)激作用[43]；肉蓯蓉苯乙醇苷能夠顯著提高大鼠肺組織中SOD、GSH-Px酶活力且降低MDA含量，提示其抗氧化應(yīng)激作用是治療HAPE的機制之一[44]；黃芪百合顆粒治療組可以提高肺SOD和T-AOC的活性，同時減低高原低氧組小鼠肺MDA的含量，表明其對自由基清除能力和抗缺氧膜損傷以防治HAPE[53]。

6 結(jié)論

綜上所述，有關(guān)HAPE的病理生理機制的研究報道較多，但具體機制尚不明確。現(xiàn)代醫(yī)學治療存在弊端，而中醫(yī)面對HAPE顯示出多組分、多途徑、多靶點等優(yōu)勢。如紅景天對于預(yù)防HAPE，改善HAPE的血流動力學與血管通透性，抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等方向均有作用，但也提示著中藥防治HAPE的研究中藥物種類較單一、研究方法偏少、機理闡述不夠明確等情況也是中藥防治HAPE所面臨的問題。另外有關(guān)中醫(yī)藥改善肺泡液清除能力的研究還較少，期待未來研究在此方向上有所突破。