從脈絡學說角度探討通絡治療脈絡-血管系統病規律?

常成成，魏 聰

(1. 河北以嶺醫藥研究院， 國家中醫藥管理局重點研究室，石家莊 050035； 2. 河北以嶺醫院，石家莊 050035； 3. 絡病研究與創新中藥國家重點實驗室，石家莊 050035；4. 國家中醫藥管理局中醫絡病學重點學科，石家莊 050035)

脈絡學說認為，脈絡系統是人體營衛氣血津液交會生化、濡養臟腑四肢百骸的載體。脈絡學說在以“脈”為獨立臟腑組織器官奇恒之腑的研究基礎上，結合《靈樞·脈度》“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫”等論述，將中醫之“脈”的物質研究實體與西醫血管系統中的大、中、小血管直至微血管相結合，提出脈絡與血管系統具有解剖結構的同一性，并在此基礎上提出以現代血管系統為主體研究對象，融合了中醫氣血相關理論的“脈絡-血管系統病”概念[1-2]。廣義的脈絡-血管系統病變被認為是臨床多種疾病的發病基礎，研究對象涵蓋現代醫學心腦血管病、周圍血管病變等多種嚴重危害人類健康的重大疾病[1-3]。

1 脈絡-血管系統病之共性病變機制

脈絡學說認為，脈絡不僅是輸送濡養五臟六腑精微物質及血液的通道，同時具有作為獨立臟腑奇恒之腑的特異生理功能、物質代謝特點及病理改變[1]。五臟六腑各有所主，各司其職，功能各異，因此不同臟腑組織之脈絡具有各自的特異性，表現在不同臟腑的脈絡在發生損傷時往往體現出不同的疾病特點。結合現代醫學而言，若損于心絡則常見于冠心病心肌梗死后無再流等諸類疾病；損于腦絡則引發腦卒中缺血性腦病等；而糖尿病并發癥則涉及多個臟器組織的脈絡損傷，如糖尿病腎病、糖尿病足等。脈絡學說認為，雖然脈絡的臟腑歸屬特異性造成了不同臟腑的脈絡病變，但從脈作為獨立的臟腑而言，不同臟腑的脈絡病變在發病規律及病理特點上當具有一定的相似性。

在目前的脈絡學說研究當中，以脈絡瘀阻瘀塞造成的臟腑組織失于濡養為首要特征的“脈絡-血管系統病”是其重要的研究內容之一，該類疾病與現代醫學研究中以微血管結構和功能損傷造成的組織微環境缺血為特征的多種系統疾病有相通之處。脈絡學說基于脈絡-血管系統的相關性，將脈絡逐級細分至末端的孫絡與血管末端之微血管在解剖形態和生理功能上進行結合研究，提出實現對病變區域的“孫絡-微血管”保護，可能是該類疾病治療的共性干預途徑[2-4]。脈絡學說認為，孫絡是絡脈末端維持人體營養代謝的最小功能單位，主持營衛相互貫通，交會生化，具有結構上的網絡性、分布的彌散性、氣血流動的雙向性和緩行性等特點，經脈中的氣血通過孫絡充盈灌注臟腑四肢百骸，發揮滲灌氣血、濡潤營養、物質代謝的功能，對維持人體氣血津液轉化、信息調控等發揮著重要作用[5]。脈絡學說認為，孫絡的一些常見病理表現與現代微血管病變有密切相似之處，如孫絡瘀阻與微血管血流緩慢瘀滯、血液細胞聚集、白微栓形成，孫絡絀急與微血管的高緊張狀態、血管痙攣，孫絡疏失與微血管萎縮退變、血流緩慢或停止，孫絡滋生與病理性微血管數量增多等[6]。需要指出的是，雖然脈絡學說強調孫絡與微血管之間的相關性，但認為二者具有完全的等同性。孫絡屬于中醫概念具有氣血的相關性，目前只是將孫絡的一部分研究領域集中于微血管，以微血管的生理病理變化作為孫絡物質研究基礎的一部分。現代研究證實，在心、腦、糖、腎等多個系統疾病中均存在共性的微血管病理改變[7-8]。因此，從脈絡學說“孫絡-微血管”角度出發或許能夠尋找到該類疾病新的治療措施，而目前卻沒有專一的微血管保護藥物對這一共性病理改變實施有效干預。目前，以著名絡病學醫家吳以嶺院士為首的國家973項目“基于心腦血管病變的脈絡理論與實驗研究”，證實了通心絡膠囊能夠通過多種途徑保護微血管的主要結構——微血管內皮細胞，進而實現對微血管的保護，最終實現對心、腦、糖、腎等多個系統缺血難治性疾病的有效治療。該方以益氣活血、搜風解痙、祛瘀通絡為組方原則，方含人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香(制)、酸棗仁(炒)、冰片等。

2 通心絡“孫絡-微血管”保護在心、腦、糖疾病中的應用

2.1 心肌梗死無再流與“孫絡-微血管”保護

脈絡學說認為，絡脈瘀(阻)塞是心肌梗死后無再流發生的重要病機。脈絡營衛交會生化失常，氣血津液代謝紊亂，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀互阻壅滯脈絡，脈絡不通心臟無以氣血溫煦濡養，發為胸痹、心痛、真心痛等病癥。通心絡在該病的治療中取得了顯著的臨床效果。隨機雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗證明，通絡藥物通心絡能夠顯著縮小ST段抬高心肌梗死緊急PCI術后心肌無復流及梗死面積[9]，證實其臨床的有效性。在體實驗顯示，在豬心肌梗死/再灌注模型研究中發現，通心絡膠囊通過環磷酸腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA)通路增強內皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性及NO的生物利用度，保護再流與無再流區微血管屏障功能，降低血管滲透性，抑制炎癥、凋亡和組織細胞水腫等，減輕心肌缺血/再灌注損傷[10]。體外實驗顯示，通心絡可通過激活ERK激酶/細胞外調節蛋白激酶(MEK/ERK)通路，促進缺氧-復氧時內皮細胞自噬，減少內皮細胞凋亡[11]；通過抑制環氧化酶-2(COX-2)，誘導性一氧化氮合酶(iNOS)，缺氧誘導因子-2α/血管內皮生長因子(HIF-2α/VEGF)表達降低，缺氧誘導的內皮細胞炎癥氧化損傷[12]；通過PI3K/Akt/ HIF途徑誘導eNOS表達，改善內皮細胞功能[13]，并通過保護細胞間緊密連接，維持細胞屏障功能的完整性[14]。大量研究證實，通心絡通過顯著的內皮保護作用進而實現對 “孫絡-微血管”的保護，是該藥在心肌梗死無再流治療中發揮作用的重要機制。

2.2 腦梗死與“孫絡-微血管”保護

脈絡學說認為，腦梗死發生的病因病機為腦之脈絡瘀塞，脈絡瘀塞則腦中瘀毒物質蓄積，損傷腦之脈絡形體，脈絡末端氣血供給、津血互換、營養代謝障礙，引起腦之氣絡失養、腦神失用。這與西醫學關于腦梗死是由于缺血因素導致急驟發作的局灶半球腦功能障礙的認識是一致的。脈絡學說認為，腦梗死的治療關鍵在于疏通腦之脈絡，并提出“缺血區微血管保護-腦梗死治療新靶點”[15]，而通心絡顯著的內皮保護作用可能為該病的治療提供借鑒。基礎研究證實，通心絡可顯著增加缺血側腦組織微血管密度，促進腦缺血后微血管新生，增加缺血腦組織的血流灌注量[16]，改善缺血后腦皮質微血管超微結構，從多途徑改善對大腦中動脈閉塞(MCAO)模型大鼠腦缺血微血管的損傷[17]。在腦缺血-再灌損傷模型大鼠中，通心絡能減輕神經功能缺損，減少腦水腫，縮小腦梗死面積，改善線粒體呼吸鏈功能，抑制腦組織超氧化物歧化酶(SOD)含量的降低及丙二醛(MDA)含量的升高[18]。最近的研究顯示，通心絡通過調節內皮功能和抑制白細胞與內皮細胞之間的相互作用來減輕腦微循環障礙，進而改善腦部缺血性損傷，而這一作用與調節前列環素(PGI2)、血栓素A2(TXA2)、降低內皮素-1(ET-1)表達以及抑制ICAM-1和P-選擇素表達有關[19]。上述實驗結果為通心絡膠囊在臨床腦部缺血性疾病的使用奠定了基礎。

2.3 糖尿病并發癥與“孫絡-微血管”保護

現代醫學認為，糖尿病腎病、糖尿病足發生時腎臟或者周圍微血管損傷同樣是不容忽視的重要病理改變。因此，從“孫絡-微血管”保護角度對該類疾病的進行干預應是臨床可行的治療策略。目前的研究證實，通心絡膠囊在糖尿病腎病及糖尿病足的治療中，其明顯的微血管保護作用對改善相關癥狀具有明顯的治療效果。

2.3.1 糖尿病腎病與“孫絡-微血管”保護 脈絡學說認為，糖尿病腎病臨床上呈現出進行性發展、易滯易瘀、遷延難愈的特點，與病邪傷及脈絡導致的易滯易瘀、易入難出、易積成形的發病特點相一致。糖尿病腎病病因包括糖代謝紊亂、血流動力學異常、脂代謝紊亂、氧化應激、大量細胞因子激活(轉化生長因子、血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子等)及遺傳因素等，上述多種因素導致以微血管為主體的腎小球發生損傷、硬化、間質纖維化、高濾過、高灌注狀態，是導致腎臟功能減退的重要原因，也是該類疾病的重要特征[20]。因此脈絡學說認為，實現對腎絡-微血管的保護，進而改善腎小球功能是該疾病治療的可行治療策略。同樣通心絡膠囊顯著的微血管保護作用在該疾病的治療中同樣得到重要體現。研究顯示，通心絡膠囊可能通過改善miR-21誘導的上皮細胞向間質細胞轉分化以改善腎臟功能和結構[21]；抑制腎組織eNOS蛋白表達，減少腎組織NO的含量，通過抑制血管內皮生長因子及其受體Flt1的過度表達，從而改善早期糖尿病腎病大鼠的高濾過狀態，抑制尿蛋白的排出[22-23]；通過下調腎組織中AngⅡ的表達，抑制異常活化的腎素-血管緊張素系統(RAS)，從而延緩糖尿病腎病的發生發展[24]。在糖尿病腎病后期，通心絡膠囊可有效提高腎組織局部NO水平和 ET-1含量，改善糖尿病腎病中后期腎小球低濾過，進而保護腎臟，改善腎功能[25]。

2.3.2 糖尿病足與“孫絡-微血管”保護 脈絡學說認為，痰瘀互結、脈絡閉阻亦是糖尿病足的發病關鍵。現代研究顯示，該病的發展過程中伴隨著明顯的微血管病理損傷特征，如高血糖、高纖維蛋白原血癥等導致足部微血管發生血液黏性增高，血流變慢，血管收縮，血液流變學異常，大量微小血栓形成，紅細胞變形能力降低，加劇微循環障礙，局部組織缺氧，加重糖尿病足發展[26]。而在糖尿病足的常規治療基礎上使用通心絡膠囊能夠顯著降低血黏度、改善感覺、運動傳導速度[27]。在糖尿病足大鼠模型中，通心絡膠囊能改善血管內皮細胞的損傷和功能障礙，使eNOS表達增加，ET及iNOS表達減少[28]。 同時通心絡可以通過調節PI3K/Akt信號通路,促進內皮細胞增殖、分化，促使糖尿病足大鼠的新生血管形成[29]。

3 總結

微血管病變是心肌梗死后無再流、腦梗死及糖尿病并發癥時共同存在的病理特征，也是制約該類疾病治療的重要瓶頸。脈絡學說根據該類疾病的共性規律，結合中醫整體觀念將脈作為獨立的臟腑組織進行深入研究，從“脈”之共性角度將上述多種現代疾病統歸于一類疾病即脈絡血管系統病，探討其共性發病機制，提出孫絡-微血管概念，將微血管功能包含于孫絡范疇之內，尋找該類疾病的現代醫學共性病理基礎——微血管病變，進而提出通絡保護孫絡-微血管措施有效治療該類疾病。研究證實，通心絡膠囊作為通絡保護孫絡-微血管的代表性方劑，能夠通過不同的途徑保護內皮細胞，進而保護微血管是其在上述疾病治療中均能夠發揮療效的關鍵。脈絡學說針對多種疾病采取共性的“孫絡-微血管”干預策略，頗類于中醫異病同治之概念，對多種難治性疾病的臨床診治具有重要參考價值，同時也為以中醫為主體的中西結合研究提供一定的思路。