非肌層浸潤性膀胱癌復發與吡柔比星灌注不良反應的關系

劉華偉,楊 璐,魏 強

(1.四川省德陽市人民醫院泌尿外科,四川德陽 618000；2.四川大學華西醫院泌尿外科，四川成都 610041)

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，發病率居惡性腫瘤前十之列[1]。膀胱癌包括非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌，約75%～85%新發膀胱癌為NMIBC[2]，膀胱癌復發率高，嚴重影響患者生活質量與生存。而術后輔以膀胱灌注免疫治療或者膀胱灌注化療能明顯降低復發率[3]，故膀胱灌注治療是NMIBC的重要輔助治療手段，目前的研究多集中在不同灌注藥物療效和劑量等方面，大多數文獻都報道了研究中所發現的灌注藥物的不良反應，僅少數進行了不良反應種類、嚴重程度等方面的評價。臨床工作中發現膀胱灌注化療的患者對藥物的不良反應程度不同，腫瘤復發情況及健康相關生活質量等也不盡相同。作為晚期轉移性腎癌靶向治療的一線藥物索拉非尼、舒尼替尼有良好療效的同時卻有較嚴重的手足綜合癥等不良反應[4-5]。在膀胱灌注治療中，被認為最有效、優于其它常用灌注藥物的卡介苗也有著更大的不良反應[6]。因此，我們推測膀胱灌注藥物的不良反應程度可能與患者對灌注藥物的敏感性和耐受性有關，可能影響患者的腫瘤復發情況和健康相關生活質量等。本研究通過回顧性研究分析不同預后(腫瘤復發組和腫瘤未復發組)的非肌層浸潤性膀胱患者的臨床資料、灌注不良反應種類及程度，以探索腫瘤復發情況與膀胱灌注化療不良反應程度的關系。

1 資料與方法

1.1病例資料納入四川大學華西醫院經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)術后行膀胱吡柔比星灌注化療的新發NMIBC患者80例。在術后1年內膀胱腫瘤復發的36例患者為腫瘤復發組(男性27例，女性9例)，觀察期間未見復發的44例患者納入腫瘤未復發組(男性29例，女性15例)，回顧性分析兩組患者的臨床資料。

1.2研究方法膀胱灌注使用一線灌注藥物吡柔比星。納入的80例NMIBC均行過經尿道膀胱腫瘤切除術并在術后輔以膀胱灌注化療,均使用灌注一線藥物吡柔比星按中華醫學會泌尿外科指南方案實施[7]。將膀胱灌注化療藥物不良反應按照VAN DER等[8]報道的分類方法將不良反應分為局部泌尿系統不良反應和全身系統性不良反應，局部泌尿系統不良反應包括尿頻、尿急、尿痛、血尿、膿尿、排尿困難等泌尿系統不良反應,全身系統性不良反應包括一般情況、骨骼肌肉系統、呼吸系統、皮膚、消化系統、眼睛、心血管系統等系統不良反應。按照國際上BASSI等[9]報道的分級方法將膀胱灌注化療藥物不良反應的嚴重程度分級如下(0級，無不良反應；1級，無需治療的不良反應；2級，需治療的不良反應；3級，需延遲灌注的不良反應；4級，需中斷灌注的不良反應。)對比兩組患者灌注化療的藥物劑量、灌注次數、不良反應(采用問卷方式收集患者尿頻、尿急、尿痛、血尿、膿尿、排尿困難等局部不良反應及系統不良反應)、膀胱鏡復查結果、膀胱腫瘤復發和進展等情況，返回的有效問卷納入統計學分析。

1.3統計學方法采用SPSS 17.0版本軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料組間差異分析運用t檢驗進行處理；計數資料的組間差異分析運用卡方檢驗進行處理；等級資料的組間差異分析運用秩和檢驗進行處理，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

本研究共納入膀胱尿路上皮癌患者80例，其中男性患者56例(70.0%),女性患者24例(30.0%)，最大年齡85歲，最小年齡27歲，腫瘤復發組36例，腫瘤未復發組44例，兩組NMIBC患者的兩組患者的人口學及腫瘤學特征基線一致 (表1)。

表1研究人群人口學及腫瘤學特征(例)

*:t值;#:腫瘤個數≥2個。

2.1泌尿系統不良反應80例患者不良反應中尿痛發生率60.0%、尿頻52.5%、尿急50.0%，排尿困難、血尿、膿尿的發生率分別為15.0%、8.7%、5.0%。大部分泌尿系統不良反應程度為Ⅰ、Ⅱ級，自限性病程無需治療，或者是給予抗膽堿藥物等對癥支持即可緩解，無需中斷膀胱灌注化療。僅有6例患者(7.5%)發生泌尿系統Ⅲ級藥物不良反應，需要延遲膀胱灌注化療(表2)。

2.2全身系統性不良反應在全身系統性不良反應中，發生率最高的是以乏力、精神欠佳、發熱等為主要癥狀的一般情況不良反應，占23.7%,其次是肌肉骨骼疼痛，發生率為7.5%,惡心等消化系統不良反應發生率為5.0%,以瘙癢為主要癥狀的皮膚不良反應發生率為3.7%，以視力下降為主要癥狀的眼睛不良反應和以心悸為主要癥狀的心血管系統的不良反應發生率均為2.5%。全身系統性不良反應嚴重程度均為Ⅰ級藥物不良反應，自限性病程無需治療(表3)。

表2兩組患者泌尿系統不良反應種類及程度(例)

不良反應腫瘤復發組腫瘤未復發組P值尿頻0.0360級 2117Ⅰ級 1420Ⅱ級 15Ⅲ級 02尿急0.0340級 2218Ⅰ級 1421Ⅱ級 05尿痛0.0420級 1913Ⅰ級 1527Ⅱ級 24不良反應腫瘤復發組腫瘤未復發組P值血尿0.164 0級3142 Ⅰ級40 Ⅱ級01 Ⅲ級11排尿困難0.128 0級3335 Ⅰ級38 Ⅱ級01膿尿0.210 0級3343 Ⅱ級11 Ⅲ級20

等級資料的組間差異分析運用秩和檢驗統計方法。

表3兩組全身系統性不良反應種類及程度(例)

各系統不良反應腫瘤復發組腫瘤未復發組P值一般情況 0.416 0級 2932 Ⅰ級 712骨骼肌肉 0.799 0級 3341 Ⅰ級 33呼吸系統 1.0 0級 3644消化系統 0.412 0級 3541 Ⅰ級 13皮膚 0.681 0級 3542 Ⅰ級 12眼睛 0.198 0級 3642 Ⅰ級 02心血管系統 0.198 0級 3642 Ⅰ級 02

等級資料的組間差異分析運用秩和檢驗統計方法。

3 討 論

NMIBC的復發和進展與腫瘤的大小、數目、分期、分級、腫瘤復發的時間和頻率、是否伴原位癌等因素密切相關[10]。本研究中腫瘤復發組與未復發組的患者性別構成比、平均年齡、腫瘤的平均大小、腫瘤的單發和多發構成比、腫瘤分期和分級構成比差異無統計學意義；且兩組患者均為新發膀胱癌患者、不伴原位癌，影響NMIBC患者預后的最主要的因素在兩組患者之間相似，確保了兩組患者的可比性。本研究中顯示吡柔比星膀胱灌注化療局部泌尿系統不良反應發生率較高(86.2%)，且嚴重程度分別有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級；全身系統性不良反應發生率相對較低(33.7%)，且嚴重程度最高為Ⅰ級，自限性病程無需治療。局部泌尿系統不良反應發生率最高的是尿頻(52.5%)、尿急(50.0%)和尿痛(60.0%)，排尿困難、血尿、膿尿的發生率分別為15.0%、8.7%、5.0%。而全身系統性不良反應發生率最高的就是以乏力、精神不佳、發熱等為主要癥狀的一般情況不良反應，占23.7%,其他系統性不良反應發生率均較低；無Ⅳ級藥物不良反應，也顯示了吡柔比星作為NMIBC膀胱灌注化療一線藥物的安全性。國內外未見文獻報道膀胱腫瘤復發和膀胱灌注化療藥物不良反應的關系，本研究將復發和未復發的膀胱癌患者做回顧性分析研究其膀胱吡柔比星灌注化療期間不良反應的程度。本研究結果顯示兩組患者在灌注全身系統性不良反應方面差異無統計學意義，這可能與吡柔比星分子量較大，不容易被系統吸收進入血液[11]，從而較少引起全身系統性不良反應有關。但是兩組患者在發生率最高的尿路刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)方面表現出顯著統計學差異，未復發的膀胱癌患者較復發的患者在膀胱灌注期間有更為嚴重的尿路刺激癥狀，而在血尿、排尿困難等其他泌尿系統不良反應癥狀方面差異無統計學意義。我們推測兩組間不良反應程度差異的出現可能與膀胱組織間隙的大小有關，從而引起膀胱組織對灌注化療藥物吸收的濃度的差別而導致藥物不良反應程度和療效的差別，同時也有可能因未復發組患者行TURBT手術時切除的深度較深、切除范圍更大而致灌注化療期間更嚴重的尿路刺激癥狀和更好的療效，但需要未來進一步的研究來證實。這樣泌尿外科臨床醫生根據膀胱灌注不良反應的程度判斷患者對灌注藥物的敏感性和耐藥性及預測患者的預后就成為可能，可以更好地選擇或者更換合適的灌注藥物以及管理灌注藥物不良反應，將更大程度地降低膀胱腫瘤復發率和提高患者生活質量。

本研究中膀胱灌注化療藥物不良反應發生率最高的是尿痛(發生率60.0%)、尿頻(發生率52.5%)和尿急(發生率50.0%)；腫瘤未復發組局部泌尿系統不良反應嚴重程度顯著高于腫瘤復發組的癥狀是尿頻、尿痛、尿急為主的尿路刺激癥狀，而血尿、排尿困難、膿尿局部不良反應癥狀兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。兩組間發生的以乏力、精神欠佳、發熱為主要癥狀一般情況不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。經尿道膀胱腫瘤切除術后1年內膀胱腫瘤未復發組較復發組的NMIBC患者在膀胱吡柔比星灌注化療期間有更嚴重的尿頻、尿痛、尿急癥狀(尿路刺激癥狀)，而兩組患者的其他局部泌尿系統不良反應(排尿困難、血尿、膿尿癥狀)和全身系統性不良反應程度相似。