按規律聯合按需服用西地那非治療合并早泄的勃起功能障礙的臨床觀察

徐亞威，張園園,楊永姣，陳業剛，劉曉強

(1.天津醫科大學總醫院泌尿外科，天津 300052；2.鄭州大學附屬第一醫院甲狀腺外科，河南鄭州 450008；3.天津醫科大學第二醫院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

西地那非是歐洲泌尿外科協會(European Association of Urology，EAU)指南推薦治療勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)的一線治療藥物，能安全有效的改善各種ED患者的勃起功能[1]。早泄 (premature ejaculation，PE)是臨床上最常見的男性性功能障礙，其患病率高達20%～30%[2]。有研究表明，30%～50%的ED患者同時存在PE[3]。為探究西地那非治療合并PE的ED患者的臨床療效及安全性，我們對合并PE的ED患者應用按規律聯合按需服用西地那非療法進行了臨床觀察，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究為自身對照設計，選取2014年6月～2016年12月期間，在天津醫科大學第二醫院男科門診治療的合并PE的ED患者。所有患者均符合以下納入標準和排除標準，納入標準：①患者均為已婚成年男性，與配偶感情和睦，且具有性經驗；②患者主訴陰莖不能達到和/或維持勃起以完成滿意的性生活，且國際勃起功能指數5(International Index of Erectile Function 5，IIEF-5)評分 ≤21分；③患者主訴在超過75%的性生活中不能控制射精，在插入陰道前或插入后不久(≤2 min)就射精，配偶的性生活滿意率小于50%；④病史超過3個月；⑤所有患者在療程期間與同一伴侶有穩定的性關系。排除標準：①凡有西地那非禁忌證的患者；②3個月內曾使用其他方法治療ED和/或PE的患者；③臨床顯著的陰莖畸形；④有陰莖假體植入術史的患者；⑤有根治性前列腺切除術史(除外保留勃起神經者)或其他骨盆手術的患者；⑥惡性腫瘤、精神病、吸毒或者酒精依賴、高血壓、糖尿病以及嚴重的肝腎功能不全的患者。

1.2治療方法所有患者均予以按規律聯合按需服用西地那非療法，即：若無性生活每天睡前口服西地那非50 mg，建議1周性生活1次，性生活前1 h口服西地那非100 mg。療程為12周。

1.3觀察指標患者入組后均進行血常規、尿常規、血液生化和性激素水平測定；詳細詢問ED和PE的病史并評估可能的病因。鼓勵患者進行適當的性生活，但不進行早泄的心理和行為治療。予以按規律聯合按需服用西地那非療法。囑患者記錄性生活日記，并分別在治療前和療程結束后評價患者的IIEF-5評分、陰道內射精潛伏期(intravaginal ejaculation latency time，IELT)和配偶性生活滿意度(satisfaction rate of spouse’s sexual life，SRSSL)。準確記錄各種不良反應，嚴重不能耐受者予停藥。

1.4療效評估療程滿12周后，對患者過去30 d的性生活質量進行再次評估。ED療效的判定：評價患者治療前后的IIEF-5評分及其改善情況，治療后IIEF-5評分 ≥22分視為勃起功能得到改善；并按非常滿意、滿意、不確定、不滿意和非常不滿意5個等級評價患者對勃起功能改善情況的總體滿意度。PE療效的判定：以IELT及SRSSL來評價PE的總體療效，若經治療IELT延長至2 min以上且SRSSL超過50%，則認為治療PE有效；若經治療IELT延長至6 min以上且SRSSL超過70%，則認為治療PE顯效[4-5]。

2 結 果

門診登記的合并PE的ED患者508例，最終完成治療并納入本研究的共381例。平均年齡(32.8±1.3)歲，平均已婚時間(6.6±1.1)年，ED和PE平均患病時間分別為(2.85±0.7)年和(1.89±0.9)年。

2.1患者勃起功能的改善情況勃起功能改善者共343例，總改善率為90.0%。在該343例中，非常滿意89例，滿意190例，不確定34例，不滿意30例，總體滿意度達81.3%。381例患者治療前IIEF-5評分為5～20分，平均(13.5±2.7)分，其中輕度ED(IIEF-5評分12～21分)228例(59.8%)，中度ED(IIEF-5評分8～11分)78例(20.5%)，重度ED(IIEF-5評分<8分)75例(19.7%)。治療后IIEF-5評分為7～24分，平均(20.7±3.0)分，其中 ≥22分者343例(90.0%)，12～21分30例(7.9%)，8～11分8例(2.1%)；IIEF-5評分最高增加13分，平均增加(7.2±2.8)分，與治療前相比有顯著差異(P=0.03)。比較輕、中、重度ED治療前后的IIEF-5評分，均有顯著差異(P<0.05)，而組間IIEF-5評分的增加值無顯著差異(P=0.87，表1)。

嚴重程度治療前治療后P值增加值P值輕度15.6±2.821.7±2.70.046.1±2.70.87*中度11.4±2.518.8±2.30.037.4±2.4重度7.6±2.113.4±2.20.015.8±2.2

IIEF-5:國際勃起功能指數5；*P：3組增加值之間比較。

2.2患者PE的改善情況早泄改善者共285例，總體有效率為74.8%，其中79例(20.7%)顯效。患者治療前的IELT平均為(57.5±33.5)s，治療后平均為(177.2±67.4)s，增加值平均為(119.7±45.2)s；治療前的SRSSL平均為(34.1±11.4)%，治療后平均為(58.7±19.8)%，增加值平均為(24.6±15.6)%。381名患者治療前后整體的IELT和SRSSL均有提升，且有顯著差異(P<0.05，表2)。

早泄評價指標治療前治療后P值IEL-T (s)57.5±33.5177.2±67.40.02SRSSL (%)34.1±11.458.7±19.80.04

IELT:陰道內射精潛伏期；SRSSL：配偶性生活滿意度。

2.3勃起功能和PE的改善之間的聯系在343例勃起功能改善的患者中，PE亦得到改善的患者有230例，占PE改善總人數的80.7%；而在ED未能改善的38例患者中，PE改善的有15例，占PE改善總人數的5.3%。在96例PE未能改善的患者中，輕度ED有5例(5.2%)，中度ED 23例(24.0%)，重度ED有68例(70.8%)。該部分患者治療前的平均IELT為(53.7±27.5)s,治療后的IELT為(54.6±28.1)s，治療前后IELT的變化并無并無顯著差異(P=0.91)，但其SRSSL相比治療前平均提升了(23.8±13.2)%，且有顯著差異(P=0.03，表3)。

早泄評價指標治療前治療后P值IELT (s)53.7±27.554.6±28.10.91SRSSL (%)34.6±10.558.4±17.60.03

IELT:陰道內射精潛伏期；SRSSL：配偶性生活滿意度。

2.4不良反應按規律聯合按需服用西地那非治療合并PE的ED患者出現了一些不良反應，共102例(26.8%)，包括輕微頭痛58例(15.2%)、顏面部潮紅42例(11.0%)、消化不良25例(6.6 %)、鼻塞15例(3.9%)、視覺異常6例(1.6%)、尿道感染2例(0.5%)、皮疹1例(0.3%)；所有的不良反應均較輕，可以耐受，且均在0.5～5 h內自行緩解，無患者因不良反應而停藥。

3 討 論

ED是40歲以上男性的常見疾病，其患病率與年齡相關，小于40歲的男性患病率為1%～10%，40～49男性患病率為2%～9%，60～69歲男性患病率20%～40%，大于70歲男性患病率為50%～100%[6]；PE是臨床上最常見的男性性功能障礙，而且有相當一部分ED患者伴發PE，二者關系緊密，有研究表明，有時(經常)達到或維持勃起有困難的病史能獨立預測其后一年有時(經常)發生PE[7]。勃起和射精是性生理中兩個先后發生、密切關聯的過程，ED和PE在發生、發展過程中可能互為因果，相互影響[8]，ED患者為嘗試達到或維持勃起而有意增加興奮性誘發PE，而PE患者為了控制射精而有意降低興奮性誘發ED，從而形成惡性循環[9]。

西地那非是一種5型磷酸二酯酶抑制劑(5′-phosphodiesterase inhibitors，PDE5Is)，它能抑制海綿體組織中環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的水解，從而使其平滑肌松弛且動脈血流量增加，導致被膜下靜脈叢受壓后陰莖勃起[10]。西地那非是歐洲藥品協會批準用于治療ED的4種PDE5Is之一，也是國際上被用來治療ED最廣泛的藥物，自2000年被引進中國醫療市場以來，西地那非在治療ED的療效和安全性上早已為國內男科專家和患者所認可，對各種病因、嚴重程度、不同年齡的ED患者均具有良好療效，國內研究表明其臨床總體有效率為80.8%[11]。近年來，越來越多研究表明，PDE5Is還能延長IELT，有效改善PE[12-14]。

多數ED患者停用PDE5Is后難以維持改善的勃起功能[15]，近年來，許多研究已從動物實驗和臨床研究兩方面表明通過長期低劑量服用PDE5Is能使ED患者的勃起功能得到持久改善。在動物實驗方面，一項大鼠實驗證實，長期低劑量服用PDE5Is可抑制促使ED發生的基因或蛋白表達的增強，抑制生成的內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、神經元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)表達下降，血管內皮細胞及平滑肌細胞的功能顯著提高，維持勃起功能[16]。還有一些動物實驗研究發現長期低劑量口服PDE5Is能增強平滑肌細胞的增生能力、增強eNOS的表達并逆轉血管壁纖維化以及維持平滑肌的數量[17-19]，且因為不會增強NO的生物利用度，也不會激活cGMP通路，使得長期口服PDE5Is并不會產生耐藥現象[20]，這些都是長期低劑量口服PDE5Is治療ED的理論基礎。在臨床研究中已證實，前列腺癌根治術后每隔一晚服用西地那非6個月能顯著改善海綿體平滑肌功能，從而維持術后勃起功能[21]，而在另外一項研究中，長期低劑量(5 mg/d,6～8周)他達拉非能顯著改善ED患者的血管內皮功能和勃起功能[22]。

本研究應用按規律聯合按需口服西地那非療法治療合并PE的ED患者，取得了很好的療效。在381例完成本研究的患者中，無論治療前ED的嚴重程度如何，其勃起功能均得到了很好的改善，IIEF-5評分平均提升了(7.2±2.8)分，勃起功能總的改善率為90%，但是患者主觀的滿意度為81.3%，低于以IIEF-5評分為標準的勃起功能改善率，這說明IIEF-5評分與患者對勃起功能改善的主觀感受之間存在一定的差異，這與之前的一項研究結果一致[15]，可能是部分患者和/或配偶對勃起功能改善期望值過高導致。我們的研究發現，按規律聯合按需服用西地那非對PE的總體改善率達74.8%，PE未能改善的患者中大部分為治療前的中重度ED患者(94.8%)，特別是治療前的重度ED(70.8%)，這說明治療后PE的改善情況受治療前ED嚴重程度的影響，對部分中重度ED患者的PE療效欠佳。在343例勃起功能改善的患者中，PE亦得到改善的患者為230名，占PE改善總人數的80.7%；而在ED未能改善的38名患者中，PE改善的為15名患者，占PE改善總人數的5.3%，這說明治療后PE的改善情況受勃起功能改善的影響，若治療后患者勃起功能改善，其PE亦基本能得到改善，反之，若勃起功能未能得到很好的改善，其PE也很難得到理想的改善。在PE未能改善的96例患者中，我們還發現，雖然其IELT無顯著的提升，但是這部分患者的配偶性生活滿意度有著顯著的提高，這與之前的一項研究結論是一致的[23]，這可能與西地那非增強了患者自信心、射精控制感和總體性滿意度，緩解焦慮，縮短射精后二次勃起的不應期有關。

本療法出現了一些不良反應，但所有的不良反應均較輕，可以耐受，且均在0.5～5 h內自行緩解，無患者因不良反應而停藥，這與按需服用西地那非的不良反應基本是一致的[24-25]，說明按規律聯合按需口服西地那非療法并沒有額外增加患者的不良反應，是安全的。

當然，本研究也存在一些不足之處。首先，本研究納入的樣本量不夠大；其次，本研究為自身對照研究，并沒有設計安慰劑對照組；另外，由于對門診患者進行長期的隨訪較困難，導致難以評估患者的長期療效。

總之，我們的研究結果表明：按規律聯合按需服用西地那非能安全有效地改善合并PE的ED患者的勃起功能，如勃起功能獲得改善，多能使患者的PE得到明顯改善。PE未能改善的患者多為中重度ED，雖然這部分患者IELT無明顯改善，但是卻能顯著改善他們的配偶性生活滿意度。