動脈自旋標記成像在終末期腎病認知障礙中的應用進展

吳奕君，陳 文，徐 霖，張 濤

(湖北醫藥學院附屬醫院 十堰市太和醫院醫學影像中心，湖北 十堰 442000)

終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)是指腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)<15 ml/(min·1.73 m2)或腎功能持續低于10%，需要透析、腎移植治療的慢性腎臟病[1]。認知障礙是慢性腎病常見并發癥之一，ESRD患者認知障礙的患病率為17%～50%。慢性腎病是癡呆的主要危險因素，但透析對認知功能的影響仍不清楚，部分ESRD患者在透析后認知功能可得到改善，但有研究[2-3]顯示對于慢性腎衰竭并接受透析治療的患者，其認知功能損傷的發病率將更高，約30%～70%。認知損傷常導致患者執行能力、邏輯思維及判斷力下降，干擾患者對疾病治療的依從性，早期診斷和干預有利于改善患者生活質量。腦血流量(cerebral blood flow，CBF)是反映腦生理特征的重要參數，ESRD患者CBF變化與其并發癥密切相關[4]。動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)成像作為一種簡便無創、無需對比劑的MR成像技術，能夠準確反映及監測腦部灌注信息，尤其適合腎功能受損的患者，通過ASL所獲得的CBF可反映灌注結果及灌注過程。本文對ASL在ESRD患者認知損傷的腦灌注臨床應用進行綜述。

1 ESRD認知障礙的基礎研究及可能機制

除腎臟本身結構及功能的損害外，ESRD患者還伴有因腎排泄、內分泌功能障礙及GFR下降所導致的一系列中樞神經系統并發癥，包括腦血管病變和認知功能障礙。認知功能損傷可發生在慢性腎病的各階段，隨著GFR下降及尿蛋白發生，認知障礙的發病率和嚴重程度顯著增高，ESRD甚至可成為臨床癡呆的獨立危險因素[5]。血管源性癡呆在慢性腎病患者中較其他認知障礙亞型更常見，注意力和執行功能障礙是其主要的認知損害特征，而記憶功能受累相對較輕[6]。腦小血管病變是血管性認知功能障礙和血管性癡呆的主要原因，提示腦小血管病可解釋慢性腎病與認知障礙之間的聯系。

盡管目前認為慢性腎病患者認知障礙風險升高，但其病因和病理生理學機制目前尚不清楚。有學者[7]將認知障礙和癡呆歸因于腎-腦軸紊亂。腎臟和大腦的解剖學和血管調節特征相似，如低血管阻力等，易受血管損傷的影響。慢性腎病和腦血管內皮損傷可能是傳統的血管危險因素，包括年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、膽固醇以及合并腎臟損害引起的非傳統性血管危險因素，包括貧血、慢性炎癥、氧化應激、尿毒素、血管壁鈣化及慢性腎病治療相關因素，從而導致廣泛的內皮功能障礙和系統性血管重建，甚至直接對神經元造成損害，而內皮功能障礙、血腦屏障損害及神經血管單元障礙是血管性認知功能障礙最初的發病特點，血管損傷和內皮功能障礙最終也可導致腦血管疾病，表明血管性危險因素與血管性認知功能障礙間有一定聯系[5,8]。在治療前后定期評估患者認知功能并及時采取干預措施，預防GFR下降導致的并發癥、控制腦血管疾病發生的危險因素，可有效減少慢性腎病患者認知功能障礙，延緩病情發展，提高患者生活質量。

2 ASL成像原理及概況

ASL是一種腦血流灌注MR成像技術，以反轉脈沖標記的動脈血內水分子作為內源性示蹤劑，可自由通過血腦屏障，即使血腦屏障嚴重破壞，也可較準確地反映腦部灌注信息。ASL的成像過程包括氫質子標記、磁化矢量交換及采集圖像后剪影。首先反轉脈沖對成像平面上游動脈血中水分子的氫質子進行標記，改變氫質子的弛豫狀態；當血液流入成像平面時，與鄰近組織交換磁化矢量，組織磁化矢量的改變反映血流灌注量的改變；被標記水分子到達成像平面之前、之后分別采集圖像，獲得標記像和對照像，將二者進行剪影，即可獲得腦血流灌注圖[9]。ASL根據脈沖標記方式的不同分為3種類型：①連續式ASL(continuous labeling ASL，CASL)，標記效率低，比吸收率(specific absorption ratio，SAR)較高，需額外發射連續射頻脈沖的設備，目前尚用于臨床；②脈沖式ASL(pulsed labeling ASL，PASL)，標記效率較高，但標記脈沖持續時間短，灌注成像范圍受限；③準連續式ASL(pseudo-continuous ASL，pcASL)，結合了CASL高信噪比、大范圍灌注成像及PASL高標記效率的優點，現階段應用最多。在ASL技術基礎上發展而來的血管選擇性ASL (territorial ASL，t-ASL)技術可實現選擇性地觀察特定血管供血灌注情況，通過對目標血管進行標記，獲得該血管供血區域的灌注信息[10]。目前臨床常用的2種t-ASL技術均基于pcASL技術，包括血管編碼動脈自旋標記技術(vessel encoded ASL，ve-ASL)和超選擇性ASL技術(superselective ASL，ss-ASL)。t-ASL在監測代償血管的開放程度、明確腦卒中癥狀區域的責任血管及顯示顱內腫瘤的供血動脈等方面具有優勢。Jensen-Kondering等[11]以DSA為標準，發現ss-ASL和TOF-MRA在顯示動靜脈畸形(arterio-venous malformations，AVM)的形態、大小、供血血管等方面具有一致性，且ss-ASL對于細小供血動脈的顯示更為清楚。除了腦血管病變，ASL在腦腫瘤、代謝性及神經退行性疾病中的應用也越來越多。FDG PET被認為是研究神經退行性疾病腦代謝的主要方法，其測量的葡萄糖代謝水平可反映突觸活動。近年來有研究[12]將PET與ASL技術進行比較，發現通過ASL測量的腦血流變化與PET測量的腦代謝改變一致性較高。

ASL成像的優勢：①無需對比劑，無輻射，尤其適用于不能接受對比劑者，如老年人、兒童、腎功能不全和需要長期隨訪者；②可與MR結構像聯合使用，減少費用，并可直接評估組織結構-功能關系(如體積變化、腦白質異常等)。目前ASL已用于中樞神經退行性變、腫瘤病變和腦血管疾病等，其在疾病的早期診斷和鑒別診斷方面有明顯優勢。

3 ASL在ESRD認知障礙中的應用

在慢性腎病認知損傷早期尋找檢測和追蹤疾病進展的生物標志物是近年來的主要研究方向[13]。灌注成像已成為腦部臨床評價中不可缺少的工具，腦血流通常與腦部代謝密切相關。測定CBF對評估ESRD認知障礙和監測病程進展有重要價值。目前臨床常用的腦灌注成像技術包括動態磁敏感對比MRI(dynamic susceptibility contrast-MRI，DSC-MRI)、CT灌注成像、SPECT和PET，但均需外源性對比劑或示蹤劑，不適用于腎功能受損或需長期隨訪的患者。

采用ASL MRI監測血液透析患者CBF變化有一定局限性。Prohovnik等[14]結合腦結構像、ASL及多普勒超聲，發現間歇性血液透析ESRD患者腦萎縮明顯，在透析間隔期，不伴貧血的血液透析患者CBF降低，頸內動脈血流減少更明顯，透析開始時約為正常水平的60%，透析結束后腦血流灌注可恢復至正常水平；認知功能在透析間隔期惡化并在透析結束后約 24 h逐漸恢復，推測CBF的變化是導致ESRD患者腦萎縮及認知障礙的因素之一。Regolisti等[15]則發現ESRD患者在間歇性血液透析期間的CBF并無明顯降低，透析前后機體可進行血壓自動調節并保持對二氧化碳的反應性，表明機體具有調節CBF的能力，提示需進一步研究間歇性血液透析對ESRD患者CBF的影響，并探討其發生機制。Cheng等[16]對ESRD患者腹膜透析前、后和正常對照者進行ASL灌注成像，發現透析治療后患者認知功能改善。ESRD患者認知功能損傷主要包括注意力、執行功能、記憶功能、語言以及視覺空間功能等方面，與采用其他評價方法的神經影像學研究結果一致，包括基于體素的形態學測量[17]、靜息態功能成像[18]及擴散張量成像[19]等。

Cheng等[16]的研究表明，透析前ESRD患者雙側邊緣系統、顳葉和右額葉局部CBF增加，而透析后左側額頂顳葉、殼核和右側腦島CBF明顯低于透析前，表明局部腦實質過度灌注與特定認知功能間存在關聯，并證實了ESRD患者認知障礙的血管病因學假說，即高灌注除直接損傷血管內皮細胞，增加的CBF使腦部尿毒癥毒素濃度增加，進一步損害腦實質，引發一系列中樞神經系統并發癥。Cheng等[16]還發現，透析前ESRD患者左側海馬CBF與執行功能下降呈負相關，提示海馬區腦血流過度灌注導致血管損傷，進而引發神經變性和海馬體積縮小。另有研究[20]同樣顯示血液透析患者出現海馬萎縮，推測海馬是ESRD患者認知障礙的責任腦區。Jiang等[21]比較腹膜透析、血液透析以及未接受透析治療的ESRD患者和正常對照組腦血流變化情況，發現ESRD患者CBF與血紅蛋白水平和神經認知障礙相關；ESRD患者的平均CBF高于正常對照組，與非透析ESRD患者相比，透析患者雙側額葉和前扣帶回皮質的局部CBF下降。額葉皮質對血液供應更敏感，而前扣帶回皮質與執行功能、反應力相關，隨著這些腦區高灌注的改善，認知功能也得到改善[22]。貧血可引起腦過度灌注，導致認知功能障礙，透析患者矯正貧血后可改善認知功能。貧血ESRD患者為維持正常的腦氧代謝率，需更高的腦血流和氧攝取分數，盡管大腦代謝得到補償，但其認知功能仍受損。雖然有研究[23]表明接受腹膜透析的ESRD患者的認知功能好于接受血液透析者，但另有研究[24]顯示，在透析徹底、營養良好和病情穩定的情況下，接受腹膜透析和血液透析患者的認知能力無差異；血液透析患者比腹膜透析患者在透析中血流動力學變化更明顯，但在透析結束后腦血流量可恢復正常，2種方法對腎性貧血的影響也無明顯差異。楔前葉是默認網絡腦區的功能核心，參與內外部信息的整合[25]。針對年輕的慢性腎病患者的研究[26]發現，除腦灌注增加，楔前葉CBF的變化與執行功能密切相關，提示局部CBF和神經活動在高代謝腦區如楔前葉出現病理性失調，可能是一種代償性反應，與既往關于慢性腎病患者腦默認網絡功能連接降低的研究[27]一致。

4 小結與展望

ASL對發現早期慢性腎病腦血流動力學異常具有重要價值，在早期檢出慢性腎病相關腦損傷中顯示出良好的應用前景。目前關于透析是否加重慢性腎病患者認知功能障礙的研究結果不一，且大部分研究側重于橫向比較，樣本量較小，且研究方法差異較大，有待更大樣本量、多中心、縱向比較研究以及與現有分子和神經變性生物標志物相結合的研究。