活力蘇口服液致重度肝損傷2例

董 清，屠建華（浙江省嘉善縣第一人民醫院，浙江 嘉興 314100）

1 臨床資料

病例1：患者，男性，29歲，因“納差3周、眼黃、尿黃1 周”于2018 年11 月17 日入院，入院肝功能：AST 1412 U·L-1，ALT 2801 U·L-1，ALP 122 IU·L-1，TBil 193.8 μmol·L-1，DBil 149.3 μmol·L-1，乙肝定量：乙肝表面抗體 ＞1 000.0 mIU·mL-1，余指標正常范圍；甲肝陰性，收住入院。患者2018 年9 月體檢肝功能正常，9 月中旬因后枕部“斑脫”服用常規劑量活力蘇口服液（成都華神集團股份有限公司制藥廠，批號不詳，10 mL，qn）治療2個月。查體：全身皮膚、鞏膜重度黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，肝區無叩擊痛，余無殊。入院后立即停用活力蘇口服液，給予降酶（注射用還原型谷胱甘肽1.8 g，qd，ivgtt；復方甘草酸苷注射液80 mL，qd，ivgtt；多烯磷脂酰膽堿注射液10 mL，qd，ivgtt），退黃（丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液1 g，qd，ivgtt）等治療。輔助檢查：肝膽B 超：膽囊壁偏厚，余無殊。上腹部增強MRCP：膽囊炎癥。免疫功能檢查、凝血系統未見明顯異常；7 d 后復查肝功能：AST 120 U·L-1，ALT 506 U·L-1，ALP 99 IU·L-1，TBil 91.1 μmol·L-1，DBil 64.4 μmol·L-1；AFP甲胎蛋白48.9 ng·mL-1。治療12 d后患者尿色較前變淺，納差乏力好轉。治療27 d后復查肝功能：AST 22 U·L-1，ALT 28 U·L-1，ALP 66 IU·L-1，TBil 30.7 μmol·L-1，DBil 19.1 μmol·L-1；AFP甲胎蛋白17.1 ng·mL-1，肝功能正常出院。患者出院后半個月、1個月、2個月復查肝功能均正常。

病例2：患者，男性，29 歲，因“尿黃、眼黃伴上腹痛1 周”于2018 年10 月19 日入院。患者平素體質尚可，有“前列腺疾病”多年，服用活力蘇口服液（成都華神集團股份有限公司制藥廠，批號不詳）常規劑量（10 mL，qn）治療50 d。查體：全身皮膚、鞏膜中度黃染，上腹部輕度壓痛，肝區叩擊痛陽性，有嘔吐，余無殊。入院后立即停用活力蘇口服液，降酶（注射用還原型谷胱甘肽1.8 g，qd，ivgtt；復方甘草酸苷注射液80 mL，qd，ivgtt；多烯磷脂酰膽堿注射液10 mL，qd，ivgtt），退黃（丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液1 g，qd，ivgtt；苦黃注射液30 mL，qd，ivgtt）等治療。入院檢查：肝功能：AST 951 U·L-1，ALT 2237 U·L-1，ALP 156 IU·L-1，TBil 166.9 μmol·L-1，DBil 131.5 μmol·L-1；AFP甲胎蛋白 4.5 ng·mL-1。乙肝定量：乙肝表面抗體23.36 mIU·mL-1，余指標正常范圍；丁肝抗體、自勉肝、HAV、銅藍蛋白測定陰性。肝膽胰雙腎B超：膽囊壁增厚、水腫左腎小囊腫。上腹部平掃MRCP：急性膽囊炎癥、膽囊窩積液。治療2周后，患者尿黃好轉，顏面仍黃。3 周后患者皮膚黏膜黃染好轉，復查肝功能：AST 57 U·L-1，ALT 93 U·L-1，ALP 98 IU·L-1，TBil 89.2 μmol·L-1，DBil 66.2 μmol·L-1。治療37 d后復查肝功能：AST 23 U·L-1，ALT 19 U·L-1，ALP 89 IU·L-1，TBil 55.7 μmol·L-1，DBil 37.7 μmol·L-1，患者好轉出院。回訪：患者出院10 d 后復查肝功能：TBil 53.5 μmol·L-1，DBil 33.7 μmol·L-1，膽紅素偏高，肝酶正常，1個月后復查肝功能正常。

2 討論

2.1 肝功能損傷與活力蘇口服液的關聯性

2.1.1 關聯性評價 根據國家ADR中心制定的關聯性評價標準，本文報道的2例患者均急性起病，案例1患者在10月短期應用感冒藥，案例2患者在9月初應用坦洛新緩釋片（1片，qd，14 d）；與發現肝功能損傷時間超1 個月余，代謝完全，排除聯用藥物所引起。結合2例患者用藥史，肝功能損傷與活力蘇口服液用藥有時間關系，因活力蘇口服液說明書中不良反應為尚不明確，停藥后采取降酶退黃治療后好轉，出現肝功能損傷后未再使用活力蘇口服液，以上2例患者排除了病毒性肝炎、自免肝、遺傳性肝病、膽道疾病等鑒別性疾病，排除與并用藥、患者病情進展等相關性，并導致患者住院，考慮本次肝功能損傷由活力蘇口服液引起，不良反應類型判斷為新的嚴重的，不良反應的關聯性評價為可能。

根據《藥物性肝損傷診治指南》[1]中DILI 嚴重程度分級，病例1 和病例2 均有血清ALT 和ALP 升高，TBil ≥85.5 μmol·L-1為重度肝損傷（3 級），需住院治療。根據《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[2]損傷靶細胞類型分型，案例1 患者ALT = 20 倍正常值上限，且R = 26 ＞ 5；案例2 患者ALT ≥ 3 倍正常值上限，且R = 40.6 ＞ 5；2例患者同為肝細胞損傷型。RUCAM評分[2]：案例1患者8分，案例2患者7分， 均為很可能有關。

2.1.2 活力蘇口服液致肝功能損傷的成分分析 活力蘇口服液成分：制何首烏、淫羊藿、黃精（制）、枸杞子、黃芪、丹參；經檢索：淫羊藿、黃精（制）、枸杞子、黃芪、丹參均沒有發生肝功能損傷的報道，何首烏致肝功能損傷報道常見，考慮活力蘇口服液致肝功能損傷由制何首烏引起。何首烏制劑致肝功能損傷早期報道多為食用生何首烏、何首烏粉劑、飲片等，近年來該類報道含何首烏的復方制劑增加，但諸多何首烏制劑不良反應報道[3-4]中未包含活力蘇口服液，活力蘇口服液致肝功能損傷報道都為個案[5-6]。

2.2 活力蘇口服液致肝功能損傷的機制及處置

何首烏致肝毒性物質基礎尚未完全闡明。基礎研究發現何首烏引發肝損傷的主要成分為大黃素、大黃酸[6]，其在體內代謝時易引起肝細胞脂質過氧化導致肝細胞壞死，還可干擾肝細胞攝取血中膽汁分泌的功能，并破壞細胞膜運載膽鹽受體，在高濃度、長時間作用下有細胞毒作用。

制何首烏的毒性較生何首烏明顯降低，不合理炮制可能增加中草藥肝損傷的風險，生首烏或不規范炮制何首烏的肝損傷發生風險高于規范炮制的何首烏[7]，何首烏不同炮制方法致肝損傷排序如下：制何首烏醇提物 ＞ 水提物 ＞ 丙酮提取物[8]。

建議選用合適的炮制方法，不同的炮制方法對何首烏的肝毒性具有一定的影響，應規范何首烏的炮制工藝及提高質量標準，從根本上減少肝毒性事件的發生，為臨床合理用藥提供更多指導。微生物發酵能達到減毒的作用，可能成為何首烏減少肝毒性的新型炮制方法[8]。

2.3 活力蘇口服液致肝功能損傷的具體分析

2.3.1 活力蘇口服液致肝功能損傷劑量相關性 檢索中國知網、萬方等數據庫，近期有關活力蘇口服液致肝功能損傷的案例有2篇[5-6]，分別為活力蘇口服液聯合精烏膠囊（兩藥均含制何首烏）[5]應用和超量活力蘇口服液（10 mL，tid）應用[6]，而本次2位患者服用活力蘇口服液嚴格按照說明書用法出現肝功能損傷，較為罕見。

2.3.2 活力蘇口服液致肝功能損傷程度 已報道的致肝功能損傷情況分別為ALT 1173 U·L-1[5]，ALT 1196 U·L-1[6]。本次2例患者ALT增高明顯，例1入院時ALT 2801 U·L-1，例2入院時ALT 2237 U·L-1，數值均大于2000 U·L-1，有報道多數何首烏制劑致肝損傷患者在治療7 d 內AST、ALT、ALP、TBil 等生化指標轉為正常[4]，本次2例患者在治療27 ～ 37 d肝功能好轉，肝功能損傷程度較為嚴重，轉歸時間長。

2.3.3 活力蘇口服液致肝功能損傷患者年齡 何首烏制劑致肝功能損傷報道年齡跨度大，包括青、中、老三代，而活力蘇口服液致肝功能損傷（包括已報道）均為青年患者，近期報道的活力蘇口服液致肝損傷案例中患者年齡分別為：26 歲[5]、30 歲、25 歲[6]，本案2例患者均為29 歲青年。活力蘇口服液致肝功能損傷是否青年偏多，具體原因待進一步研究，可能與應用活力蘇口服液的人群相關，如“斑脫”主要就診患者為青年。

2.3.4 何首烏制劑致藥物性肝損傷的表現、發生時間、發生率 關于活力蘇口服液致肝功能損傷的論著未檢索到，目前研究的多為何首烏制劑致肝功能損傷情況發生率。何首烏可致肝功能損傷，主要臨床表現為乏力、惡心、嘔吐、肝區疼痛、鞏膜黃染和肝臟腫大，甚至會引發嚴重肝毒性[3]。患者使用何首烏至癥狀出現大多在1個月內，最長不超過3個月，臨床分型中，單用何首烏組患者全部為肝細胞損傷型，復方何首烏組患者也以肝細胞損傷型（89.29%）為主[4]。本次活力蘇口服液致肝功能損傷的2例患者均屬于肝細胞損傷型，肝功能損傷類型與何首烏制劑致肝功能損傷類型發生相符。

3 臨床建議

活力蘇口服液具有益氣補血，滋養肝腎之功效。應用活力蘇口服液的適應證廣泛，臨床諸多疾病可應用該藥。掌握藥物的性狀、了解患者的生理狀態，個體化合理應用，能減少甚至避免不良反應的發生。

應注意小劑量也可致嚴重的肝功能損傷：活力蘇口服液說明書中不良反應尚不明確，近年來個別報道為超量聯合用藥后引起肝功能損傷[5-6]，本次2例患者應用正常用量（10 mL，qn），無聯用藥物，且為青年患者，無慢性肝病史，臨床易忽略不良反應。活力蘇口服液引起肝功能損傷致案例1 住院27 d，案例2 住院37 d，治療時間長，給患者帶來一定的經濟、精神損失。

定期監測肝功能：臨床工作中給予活力蘇口服液的患者多需長期用藥，目前居民對中草藥制劑很多認為其無不良反應，在醫院臨床醫生開具處方或在藥店購買時藥師均需提醒患者定期監測肝功能，特別是在初始1 個月左右，若發現異常應立即停藥，以避免嚴重肝功能損傷事件的發生。

詢問過敏史：與初次用藥引起的肝功能損傷相比，再次應用誘發肝功能損傷發生的速度更快，有研究顯示何首烏肝損傷患者再次應用該藥后誘發的肝損傷更快，較初發的服藥天數平均縮短21.40 d[9]，何首烏復方制劑目前較多，臨床應用活力蘇口服液等制劑時建議詳細詢問患者有無藥物肝功能損傷過敏史，對于該類患者需特別關注。

4 藥品監管建議

建議規范中成藥上市前不良反應監測：近年來伴隨著中草藥制劑的發展及推廣，不良反應也逐漸顯現，很多該類制劑說明書項下的不良反應為尚不明確，有待更新。我國藥品臨床上市后監管的重點工作不良反應上報機制正逐步走向成熟，但通過臨床上市后發現問題更改說明書需一定的周期，帶來用藥安全隱患。中草藥制劑是我國的瑰寶，與西藥相比有獨特的功效，為促使其良性發展，建議改進該類制劑的臨床前研究流程。

提升藥師執業水平迫在眉睫：本次2例患者均在醫院首次配藥后自行至藥店或網店購買藥物延用，較在醫院配藥缺少了可能的檢驗環節，帶來一定的隱患。隨著社會藥房及網絡藥店的普及，居民購買藥品越來越便捷，藥品作為特殊的商品，特別是非處方藥急需規范定期檢測項目。提高居民安全用藥意識，需動員全社會力量，藥師作為醫療工作中的重要一員任重道遠。