多粘菌素B導致成人皮膚色素沉著的文獻分析

陳 玥，買淑霞，溫欣茹，郭冬杰（.中國人民解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 0085；.寧夏醫科大學總醫院心腦血管病醫院藥劑科，寧夏 銀川 75000；.包鋼集團第三職工醫院臨床藥學科，內蒙古 包頭 000；.衛生部中日友好醫院藥學部，北京 000）

多粘菌素（polymyxin）是發現于多粘類芽孢桿菌培養液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E五種。臨床常用的有多粘菌素B、多粘菌素E 等，目前認為該藥是多重耐藥革蘭陰性桿菌的“最后一道防線”[1]。我國臨床應用較多的為多粘菌素B，因此其不良反應值得進一步關注。多粘菌素常見的不良反應包括腎臟及神經系統毒性，既往研究較多，臨床比較關注[2]，而皮膚色素沉著為多粘菌素B罕見的不良反應，在新生兒、兒童中有所報道[3-5]，而在成人中報道極少，且未在說明書中記載，臨床關注度較低，但可能影響患者日后的生存質量。本文對近年中英文文獻報道中多粘菌素B引起成人皮膚色素沉著的病例進行了研究，以期為臨床安全用藥帶來一定的指導。

1 資料與方法

以“多粘菌素”或“粘菌素”、“皮膚色素沉著”為主題詞檢索CNKI 和萬方數據庫，以“polymyxin”，“colistin”， “CMS” 以及 “skin pigmentation”為主題詞檢索PubMed、ScienceDirect、Embase、Wiley Online Library 數據庫，檢索時間范圍自建庫截止到2018 年10月，共得出文獻34篇，其中有效文獻6篇，納入病例36 例（含2 例未發表數據）（圖1）。病例入選標準如下：患者采用多粘菌素治療，治療期間出現皮膚色素沉著，考慮該類不良反應與多粘菌素相關，患者年齡≥14歲。本文對患者的種族、性別、年齡、用藥劑量和療程、合并用藥及不良反應發生情況等進行匯總分析。

2 結果

圖1 文獻檢索流程圖Fig 1 Document retrieval f l ow chart

共檢出有效病例36例，包含2例作者近年在臨床工作中遇到、尚未發表的病例，無中文文獻報道，所有報道均為外文文獻；使用“colistin”、“CMS”（即粘菌素或粘菌素甲磺酸鹽）未檢出該類不良反應報道，所有報道均為“polymyxin B”，詳見表1。

表1 多粘菌素B引起成人皮膚色素沉著病例的基本情況Tab 1 Basic characteristics of polymyxin B-induced skin pigmentation cases

2.1 皮膚色素沉著與使用多粘菌素B的關聯性

根據不良反應評價量表，病例報道中皮膚色素沉著均出現在使用多粘菌素B之后；除2007年為首次報道外[6]，符合已有報道的不良反應；停藥后，反應減輕；一般無法用患者原發病解釋此類情況，但合并用藥可能有影響。因此可判斷皮膚色素沉著可能為多粘菌素B引起的不良反應。

2.2 多粘菌素B 造成皮膚色素沉著的時間劑量關聯性和表現特點

多粘菌素B的常用成人劑量為1.5 ～ 2.5 mg·kg-1·d-1，q 12 h（1 mg = 1 w IU）給藥，近年來多認為無需根據腎功能調整劑量，也有認為內生肌酐清除率 ＜ 30 mL·min-1的患者，應減少劑量至≤1.5 mg·kg-1·d-1，q 12 h給藥[12]。文獻報道中病例多無體重相關數據，但從日劑量判斷，多數未超過推薦劑量。多粘菌素導致皮膚色素沉著多出現在治療前期，最早出現在給藥后第3日[8]，最晚出現在約20余日[6]，由于對皮疹嚴重程度的判讀不同，可能造成對該類不良反應發生時間的判斷差異，但總體來看，多發生在治療前期。該類不良反應主要首發于頭面部和頸部、胸部等部位，個別患者四肢也會出現[13]，初期表現為暗紅色丘疹樣皮疹、無疼痛、無瘙癢，之后顏色不斷加深并蔓延至全身，出現色素沉著樣改變，隨著治療的進行，皮膚色素沉著不斷加重，停藥之后，皮疹有所緩解，但色素沉著減輕很慢，文獻報道中患者多在數月后仍未能完全恢復或未繼續追蹤。

2.3 合并用藥的影響

重癥感染患者多合并使用多種藥物，特別是多粘菌素在治療中不推薦單藥使用，通常聯合其他抗感染藥物。在抗感染藥物中，替加環素為米諾環素的衍生物，已有相關報道稱可能引起皮膚色素沉著[14]，所以在2007 年首次報道時，作者認為替加環素是該不良反應的第一懷疑藥品[6]。然而隨著報道數量增多，特別是2016年[8]和2017年[10]兩個回顧性病例對照研究發現，即使未合并使用可能引起該類不良反應的藥物，也可能發生皮膚色素沉著。美羅培南的不良反應常見皮疹，而皮膚色素沉著僅有個案文獻報道，且合并使用左氧氟沙星，無法明確證實為美羅培南本身造成的不良反應[13]。當然，合并使用能引起同類不良反應的藥物時，皮膚色素沉著的發生率和嚴重程度可能會增加。

2.4 不良反應的發生率、影響因素和對治療的影響

2016年[8]和2017年[10]兩個回顧性病例對照研究分別報道多粘菌素B 引起皮膚色素沉著的發生率為15%和8%，因此可能并不屬于罕見的不良反應，只是既往未予關注。由于總體病例數較少，無法判定該類不良反應與人種、性別、年齡、療程等的關系，考慮該類不良反應一般發生在治療初期，隨治療進行而加重，停用藥物后逐漸好轉，因此嚴重程度應該與療程長短或累積劑量有一定的關系，但無法從病例報道中得到足夠證據。

由于除皮疹、色素沉著表現外，無疼痛、瘙癢等情況，且所有病例均為重癥感染的患者，無一例患者因該類不良反應停藥，整體治療結果也與此不良反應無明顯相關性。

3 討論

3.1 多粘菌素B導致皮膚色素沉著的機制

藥物誘導皮膚色素沉著可能的原因如下[15]：藥物誘導皮膚細胞內黑色素的產生和積累；與黑色素無關的藥物聚集在細胞外基質內或真皮巨噬細胞內；藥物在脂褐素的合成中起到關鍵作用；藥物損傷真皮血管，導致紅細胞的滲漏和鐵的沉積等。多數研究認為該類不良反應是由炎癥因子誘導的過敏或毒性反應。多粘菌素B導致皮膚色素沉著的機理尚不明確，可能的機制包括：（1）多粘菌素B 誘導組胺的釋放和黑色素的合成，組胺可以激活黑素細胞的H2受體，上調酪氨酸酶和蛋白激酶A的活性，促進黑素生成，這也解釋了為何色素沉著多發生在頭頸部，因為這里的皮膚含有更多的黑素細胞[8,16]；（2）患者皮膚活檢的組織病理學結果發現了表皮朗格漢斯細胞和真皮樹突狀細胞的增殖[8]，朗格漢斯細胞在慢性炎癥性皮膚病中起著至關重要的作用，因此意味著患者可能處于炎癥后病理進展階段[17]。（3）Choi 等[18]研究發現IL-6 可以抑制黑素細胞的增殖和黑色素的生成，而Mattos等[8]發現多粘菌素B導致皮膚色素沉著的患者中IL-6的表達增加，可能是為了起到調節作用。

多粘菌素為一大類藥物，包括作為多粘菌素類的前體藥物的粘菌素（colistin或粘菌素甲磺酸鹽CMS，代謝為活性產物多粘菌素E），多粘菌素E[1]以及多粘菌素B。除多粘菌素B，其他均無相關不良反應報道，而粘菌素在國外應用更廣[2]。特別是在2007 年首次報道后[6]，直到2015年才有再次報道[7]，也可能與此期間使用多粘菌素B較少有關，由此或許可以推斷皮膚色素沉著為多粘菌素B獨特的不良反應，具體機制有待進一步的研究。

3.2 多粘菌素B導致皮膚色素沉著的預防和治療

由于機理不明確，尚無很好的預防或治療該類不良反應的方法，有文獻認為累積劑量和急性腎損傷與皮膚色素沉著的發生有關[3-5]。然而從臨床治療角度考慮，由于皮膚色素沉著并不會導致患者的不良預后，且患者本身無疼痛、瘙癢等不適感覺，感染的控制才是治療的關鍵，因此不會考慮因為此類不良反應而減停多粘菌素B。但是，從患者日后的生存質量考慮，可以采用減少黑色素沉積的一般方法，如避免日光或紫外線照射，皮膚美白劑，局部光療等方案可能也有一定的效果[19]。

綜上，本文針對多粘菌素B導致成人的皮膚色素沉著進行文獻分析和報道。皮膚色素沉著為粘菌素類中多粘菌素B獨特的不良反應，通常在治療前期出現，起始好發于頭面部、頸部、胸部等部位，伴隨治療過程的進行而逐漸加重并蔓延至全身，停藥后緩解較慢，至少需要數月時間。該類不良反應的具體機制尚不明確，但并不影響患者的治療和預后。目前尚無很好的預防方法，建議可采用減少黑色素沉積的一般方法進行處理。