肺結核并慢性乙肝病毒感染38例療效分析

龔小斌 楊成云 龍 美

我國是結核病(Tubercolosis)發病較高的國家之一，據統計現有結核患者約600萬，是當前乙型肝炎病毒流行蔓延的主要地區。此類人群中慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染患者較為多見，感染率可達5%～18%，現階段全國患病人數已有1.2億[1]。臨床對于結核病多采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等聯合用藥長期干預，但是上述多種藥物協同使用增加藥物毒性，且也易發生藥物性肝損害，約為21%左右，甚至出現肝衰竭，且并未及時殺滅結核菌和減少耐藥菌的發生，迅速有效地控制病情。特別是關于結核病合并HBV感染患者抗結核治療后藥物性肝炎發生率增長的報道層出不窮，嚴重者還伴有肝功能受損，發生率達46%[2-4]，在加重疾病治療的同時還會耽誤疾病治療進程，影響疾病最終治療效果。

近年來，合并HBV感染的肺結核患者如何調整抗結核治療方案以減少患者藥物性肝損害發生，如何積極預防和治療肺結核合并慢性HBV者抗結核治療所致HBV再激活，日益受到醫學工作者的重視，不少學者為此進行了積極探索。鑒于此，我們感染科團隊對肺結核并慢性乙肝病毒感染者的診療進行密切關注及研究，為肺結核合并慢性乙型肝炎患者的治療提供支持，本文對此進行了回顧性分析，具體分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年5月—2016年12月我院感染科收治的38例肺結核合并慢性乙型肝炎患者的臨床資料，根據抗結核治療后是否出現肝功能損害將其分為發病組(20例，肝功能正常)和觀察組(18例，肝功能異常)。其中發病組男13例(65.00%)，女7例(35.00%)；年齡36～72歲，平均(52.52±5.67)歲。觀察組男15例(83.33%)，女3例(16.67%)；年齡18～89歲，平均(53.47±4.78)歲。兩組患者中包含慢性阻塞性肺疾病9例，支氣管擴張癥2例，慢性酒精性肝病5例，肝內膽管結石2例，糖尿病4例，兩組在年齡、性別、病情等因素組間比較，P>0.05,無統計學意義，可比性強。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①依據《中華人民共和國衛生行業標準肺結核診斷標準(WS288-2008)》《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》診斷存在活動性肺結核病灶，伴或不伴肺外結核患者(含結核性結膜炎)；②既往有乙型肝炎病史、HBsAg陽性>6個月，現HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，符合“慢性HBV感染”的診斷標準；③知情同意。

排除標準：①陳舊性肺結核患者；②伴有神經系統疾病、認知功能障礙者；③嚴重肝腎疾病者。

1.3 方法

分別比較兩組患者初始抗結核治療方案，是否為標準抗結核治療方案。標準抗結核治療方案：2HRZE/4(6、7、10)HR，2HRZE/6HRE或2H3R3Z3E3/(6、7、10)H3R3，2H3R3Z3E3/6H3R3 E3(異煙肼片H、利福平膠囊R、吡嗪酰胺片Z、鹽酸乙胺丁醇片E)。 每天用藥一般劑量為：異煙肼片(H，廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020699)300 mg，每天一次；利福平膠囊(R，廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020771)450 mg，每天一次，吡嗪酰胺片(Z，廣東臺城制藥股份有限公司，國藥準字H44020947)500 mg,每天三次；鹽酸乙胺丁醇片(E沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022349)750 mg，每天一次)，隔天用藥治療劑量一般為每天用藥劑量雙倍。 治療中可根據患者病情特點酌情調整抗結核治療方案。 調整抗結核治療方案：2HRt2LE/4(6、7、10)HRt2，2HRt2LE/6HR t2E，(異煙肼片H、利福噴丁膠囊Rt、乳酸左氧氟沙星膠囊L、鹽酸乙胺丁醇E)。用藥一般劑量為：異煙肼(H，廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020699)300mg，每天一次；利福噴丁膠囊(Rt，四川省長征藥業股份有限公司 國藥準字H10940211)450mg，每周2次；乳酸左氧氟沙星膠囊( L，江西匯仁藥業有限公司 國藥準字H20020116) 400 mg,每天一次；鹽酸乙胺丁醇片(E 沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022349)750 mg，每天一次)。持續治療3個月。

1.4 觀察指標

①用藥3個月期間，統計兩組治療效果及不良反應發生概率。②統計兩組抗結核治療后肝功能損害出現時間及出現肝功能損害后抗病毒治療藥物使用情況。

1.5 療效標準

評價兩組治療效果。治愈：患者肺部病灶全部鈣化吸收，痰菌檢查顯示陰性；顯效：患者肺部病灶有超過50%的面積減少；有效：患者肺部病灶面積縮小，但在10%和50%之間。無效：患者病灶面積縮小于10%甚至出現惡化現象，包括死亡、放棄治療。R總有效=(n治愈+n顯效+n有效)/n總例×100%，總有效率越高說明治療效果越好，反之治療效果越差。

1.6 統計學方法

研究所得數據均采用SPSS 20.0軟件統計分析，總有效率、不良反應發生率等計數資料組間比較采用2檢驗。P<0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者初始抗結核治療方案比較

觀察組患者治療初始調整抗結核治療調整率(65.00%)明顯高于發病組調整率(27.78%)，P<0.01,差異具有統計學意義。具體見表1。

表1兩組患者初始抗結核治療方案對比分析(n)

2.2 兩組患者治療后總有效率比較

觀察組治療總有效率(90.00%)高于對照組總有效率(77.78%)，P<0.05,差異具有統計學意義。具體見表2。

表2 兩組患者治療后總有效率對比分析 (n)

2.3 兩組患者不良反應(除外肝功能異常)發生率比較

觀察組患者不良反應(除外肝功能異常)發生率(25.00%)與對照組不良反應發生率(22.22%)，差異無統計學意義，P>0.05。具體見表3。

表3 兩組患者不良反應(除外肝功能異常)的發生率對比分析 [n(%)]

2.4 觀察組患者抗結核治療后肝功能損害出現時間

觀察組抗結核治療后肝功能損害出現時間多在1～3個月，具體見表4。

表4觀察組患者抗結核治療后肝功能損害出現時間

(n)

2.5 觀察組患者抗結核治療后出現肝功能損害后采用的抗病毒治療藥物

本組研究患者除兩人應用阿德福韋酯片(膠囊)外，其余均使用恩替卡韋分散片。

3 討論

肺結核合并慢性HBV者抗結核治療所致HBV再激活目前仍缺乏大規模高質量臨床研究，關于再激活的機制、抗病毒藥物的療程、是否早期聯合核苷類藥物、停藥時機問題仍是目前爭論的焦點。疾病治療過程中，臨床認為HBV-DNA升高>10倍或者絕對值達到一定標準，且在檢查無其他感染的基礎上，患者即可診斷為乙型肝炎病毒再激活。但是目前關于化療方案所致HBV再激活機制尚未得到有效闡明，多數研究中認為可將該過程分為兩個步驟開展。①化療中部分患者會出現免疫抑制，特別是T淋巴細胞功能得到抑制的情況，在一定程度上會增強病毒復制性，導致感染HBV肝細胞得以提升，臨床以血清HBeAg釋放、HBV-DNA升高為主要特征。②停用細胞毒性藥物后，隨著T淋巴細胞功能得以恢復，其介導的免疫功能得到有效改善，會促使相應細胞攻擊受病毒感染的肝細胞而引發肝炎、肝功能衰竭等癥狀。但是雖然部分患者HBV再激活后經治療病情能夠得到控制，但是肝功能異常、HBV DNA水平升高發生率卻持續增長。

異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)聯合用藥，臨床將其稱之為抗結核聯合化療方案(The Auti-Tubercolosis Combined Chemotherapy Protocois，ATT)，能夠對結核桿菌起到殺滅作用，用于結核病治療效果顯著，但極易對肝臟造成損害。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯合使用有協同毒性作用，可導致藥物性肝炎，甚至出現肝衰竭。同時，一般情況下多采用長期療法進行抗結核治療，因而患者發生肝功能受損的概率也隨之上升，據統計約有21%左右。尤其是結核病合并HBV感染患者藥物治療中由于藥物性肝炎導致死亡的概率明顯處于不斷增長趨勢[2-4]，或可導致HBV再激活。在抗結核治療過程中，乙肝病毒DNA(HBV-DNA)升高大于10倍或其絕對值達到1.0×109copies/mL，并排除其他感染，即可診斷乙型肝炎病毒再激活[5]。此類患者在臨床干預中，往往會導致抗結核治療中斷、延遲或提前終止，因而合并HBV感染的肺結核患者避免HBV再激活的發生顯得十分必要。

針對上述問題，有學者研究提出，可合理化使用抗結核聯合化療方案，以減少肺結核合并慢性HBV患者藥物性肝損害[6]。最新研究中，初始調整抗結核聯合方案對合并慢性乙型肝炎肺結核患者治療效果顯著，可以減少患者肝臟損害程度，使患者肝功能異常出現時間延長，促進了抗結核藥物的吸收，可以促使患者盡快康復，提高治愈率[7-10]。臨床一般以利福噴丁代替利福平，以左氧氟沙星代替吡嗪酰胺，可有效減少患者肝臟損害程度。本研究顯示：觀察組患者治療初始調整抗結核治療調整率(65.00%)明顯高于對照組調整率(27.78%)，P<0.01,差異具有統計學意義。特別是發病組經過調整抗結核治療、抗乙肝病毒治療后，患者病情得到改善，且觀察組治療總有效率(90.00%)仍高于發病組總有效率(77.78%)，P<0.05。這與當前大部分臨床報道一致。同時，兩組治療不良反應(除外肝功能異常)發生率相當，即調整抗結核聯合方案確實能夠減少藥物性肝炎或HBV再激活的發生，而不增加其余不良反應的發生。

最新《慢性乙型肝炎防治指南》指出，對于應用化療和免疫抑制劑治療的患者，應密切監測HBV標志物、HBV-DNA及肝功能變化，及時加用抗病毒治療[11-12]。我國目前獲得批準并應用于臨床的抗病毒藥物包括干擾素(Interferon，IFN)和核苷(酸)類似物(Nucleos/tide Analogues，NAs)。但常規IFN治療可能加重肝細胞破壞而導致嚴重肝損害，且藥物不良反應(如骨髓抑制)限制了IFN的臨床應用。NAs通過抑制HBV逆轉錄酶，有效減少HBV病毒血癥，而且NAs不良反應與細胞毒性藥物不重疊，兩者可以同時使用。目前認為，核苷(酸)類似物預防和治療結核病患者HBV再激活有3種方式：預防用藥、早期療法和延遲干預[13-14]。

抗結核藥物治療前接受抗病毒治療非常重要，而治療過程中一旦發生HBV再激活，選擇強效、高屏障耐藥的抗病毒藥物能夠迅速降低HBV-DNA水平，減輕因HBV再激活導致的肝功能損害，增加有效抗結核治療的機會。目前，對于接受化療應用核苷(酸)類似物預防和治療結核病患者HBV再激活的療程尚無統一意見，一般認為在化療結束后應持續應用抗病毒藥物1～2個月。美國肝病研究會慢性乙型肝炎治療指南對化療停止后應持續應用抗病毒的時間給予了具體意見：患者基線HBV-DNA水平<105copies/mL，需要在化療結束后應繼續應用抗病毒藥物6個月；患者基線HBV-DNA水平≥105copies/mL，則需要繼續治療到正常免疫人群一樣的終點[15]。

肺結核合并慢性HBV者抗結核治療所致HBV再激活是該類患者治療過程中出現肝功能受損甚至肝衰竭的主要危險因素[16-17]。HBV再激活可能發生于抗結核治療過程中或抗結核治療總療程結束后[18]。有研究結果顯示，HBV再激活可發生在化療期間及化療結束后，常見于化療開始后4～36周(中位數16周)[19]。本研究18例發病人群中，13例發生在1～3個月，尤其是抗結核治療后4～7周多見，4例出現在4～6個月。

對于肺結核并慢性乙肝病毒感染的診療，筆者以為：①制訂抗結核聯合方案前，盡可能完善相關檢查，充分評估患者的基本狀況，適時調整抗結核聯合方案，采用利福噴丁、左氧氟沙星、乙胺丁醇等對肝臟損害相對較小的藥物代替異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等對肝功能影響大的藥物；②在治療過程中若患者肝功能異常，則要及時進行保肝、抗病毒等治療，并讓患者多休息，合理飲食，做到不要熬夜，同時忌煙酒等；③對于體質較差、合并慢性基礎消耗性疾病、接受細胞毒性或免疫抑制劑等情況的患者，在進行抗結核治療同時，無論其基線HBV-DNA水平高低，預防性應用核苷(酸)類似物，以預防HBV再激活；④進行抗結核治療應加強隨訪，動態檢測肺結核合并慢性HBV患者肝功能、HBV血清學標志和HBV-DNA變化；⑤核苷(酸)類似物預防和治療結核病患者HBV再激活盡量采用預防用藥、早期療法[21-22]；⑥對于HBV再激活的治療，核苷(酸)類似物選擇強效、高屏障耐藥的抗病毒藥物如恩替卡韋；⑦患者基線HBV-DNA水平≤105copies/mL，需要在化療結束后應繼續應用抗病毒藥物6個月[23]；⑧患者基線HBV-DNA水平≥105copies/mL，則需要繼續治療到正常免疫人群一樣的終點；⑨最后，結核科及肝病科醫師應密切配合，共同做好該類患者的治療。