治療性血液成分去除和置換術(shù)

郝欣欣

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110003)

治療性血液成分去除和置換術(shù)(therapeutic blood components apheresis, TBCA)是一種體外血液凈化技術(shù)，是運用血細胞分離機將患者的血液引至體外，經(jīng)離心法或膜分離法分離血漿和細胞成分，去除含病理性物質(zhì)的血漿或病理性細胞成分，回輸正常血液成分，補充患者需要的血液成分或其他膠體、晶體溶液，達到治療疾病的目的。一般應(yīng)用于普通療法無效的多種疾病。

1 分類

根據(jù)疾病種類、治療目的及血細胞分離機的應(yīng)用程序，將TBCA分為治療性血細胞去除術(shù)和治療性血液成分置換術(shù)。前者包括治療性紅細胞去除術(shù)、治療性白血病細胞去除術(shù)、治療性粒細胞去除術(shù)、治療性淋巴細胞去除術(shù)及治療性血小板去除術(shù)等；后者包括治療性血漿置換術(shù)、治療性淋巴血漿置換術(shù)、治療性全血置換術(shù)等。

2 血細胞分離機的種類和特點

血細胞分離機是TBCA的基礎(chǔ)，按工作原理不同分為離心式、膜濾過式和吸附柱式，最常用的是前兩種機型。

2.1 離心式主要有Baxter/Fenwal公司的CS3000、CS3000plus、Trima，F(xiàn)resenius公司的AS104，Cardian BCT公司的Spectra、Amicus，Haemonetics公司的MCS+(LN9000)，四川南格爾公司生產(chǎn)的XCF-3000等。離心式是根據(jù)密度梯度離心原理，將全血成分分離成血漿、血小板、造血干細胞、淋巴細胞、粒細胞和紅細胞。離心式又分為斷續(xù)流動式和連續(xù)流動式。斷續(xù)流動式是血液成分移除和回輸交替進行的，主要用來單采獻血者的血液成分，而連續(xù)流動式血液成分移除和回輸是同時進行的，大大提高了工作效率。全血通過一個引入泵引出，與預(yù)定比例的抗凝劑如ACD-A液混合，抗凝血液進入離心室分層，最重的紅細胞沉降到旋轉(zhuǎn)盤的放射狀外側(cè)，而較輕的血漿聚集在內(nèi)側(cè)。輸出管道在兩個末端可分別移除紅細胞(或者其他細胞成分)和血漿。如果想去除中間密度的細胞成分(如血小板、干細胞、淋巴細胞、粒細胞)，則通過中間位置的第三個輸出管道。在血液成分去除和置換操作過程中，患者的病理性血漿或細胞成分被收集到一個廢物袋內(nèi)，而置換液和剩余部分的血液成分回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

2.2 膜濾過技術(shù)使用的是一種高分子聚合物做成的膜，可濾過高分子量蛋白，不能濾過細胞成分，它的應(yīng)用僅限于治療性血漿置換。膜孔有效孔在0.2～0.6 μm之間，允許分子量＞500 000 Da的蛋白質(zhì)通過。現(xiàn)用的過濾膜對于大多數(shù)血漿蛋白的過濾系數(shù)為0.9～1.0，也就是說濾出液的蛋白成分與血漿的成分接近，甚至可以濾過分子量非常大的IgM分子?？梢允褂玫臑V出膜包括醋酸纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯和其他合成材料。這種儀器特征是有一個抗凝劑泵(常用肝素作為抗凝劑)，一個血液泵，一個置換液泵和一個輸出泵?；颊哐和ㄟ^血液泵直接引入到血漿過濾器中，去除血漿后的細胞成分和置換液混合回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

2.3 吸附柱式應(yīng)用最廣泛的是免疫吸附，是利用抗原抗體的反應(yīng)原理，將抗原或抗體固定在載體上制成吸附柱，當血漿或全血流經(jīng)吸附柱時，其相應(yīng)的抗原或抗體被吸附、清除。如蛋白A吸附、膽紅素吸附等。

2.4 雙重濾過血漿置換技術(shù)近年來發(fā)展起來的高選擇性血漿分離技術(shù)，通過血液濾過從全血中分離出血漿，然后將血漿再通過膜孔更小(13～30 nm)的血漿成分分離器，將大分子量的蛋白，如球蛋白除去，保留白蛋白等小分子蛋白，和置換液一起回輸。該方法的優(yōu)點在于利用不同孔徑的血漿成分分離器選擇性去除大分子免疫球蛋白，回收小分子白蛋白，不需補充大量置換液，節(jié)約血漿制品，減少感染。

3 血液和血漿容量計算

現(xiàn)代的血細胞分離機都可以根據(jù)患者的身高、體重、性別和血細胞比容來計算患者總血容量(TBV)及血漿容量(PV)，從而明確患者所要進行置換的“血漿體積”。TBV在大部分成人中占體重的5.5%～7.5%，男性可估算為70 mL/kg，女性為65 mL/kg，新生兒胃80～90 mL/kg，＞3個月的兒童為70～75 mL/kg。TBV隨肌肉增加而增加，肌肉發(fā)達者TBV可能被低估而肥胖個體可能被高估。TBV和血細胞比容可用來估計血漿容量。70 kg的男性TBV為4.9 L(70 kg×70 mL/kg=4 900 mL=4.9 L)，如果他的血細胞比容為40%，那么紅細胞體積(RCV)為1.96 L(0.4×4.9 L)，余下的60%血漿為2.94 L。當血細胞比容降低了，為了獲得同等強度的治療效果，置換的血漿體積要相應(yīng)增加。

為了減少低血容量的風險，要求血細胞分離機的體外血容量在患者TBV的15%以下，所有現(xiàn)代連續(xù)流動血細胞分離機都符合此限制，在150～500 mL之間，成人和青少年通常是可以承受的，但是對于兒童和低體重患者、血容量不足的患者、貧血患者則存在風險。對于這類患者，預(yù)先在儀器管路中填充膠體液或紅細胞，可防治低血容量和急性貧血。體外紅細胞容量超過RCV15%的貧血患者是否輸注紅細胞，目前還沒有明確的標準。體內(nèi)循環(huán)的血細胞比容更能比RCV的百分比更好的預(yù)測患者對暫時體外紅細胞丟失量的耐受能力。體內(nèi)血細胞比容按照[100×(RCV-體外紅細胞體積/TBV)]計算，體外紅細胞量等于血液置換管路中血細胞比容×體外血容量。對于無癥狀的成人或病情穩(wěn)定的兒科患者，只要他們的體內(nèi)血細胞比容至少有24%，都不需要輸注紅細胞，也可耐受在沖洗回輸過程中增加的血液容量。急性貧血患者（如TTP患者）對更低的體內(nèi)紅細胞比容的耐受能力要比慢性貧血患者小。

4 置換液的選擇

TPE中數(shù)升血漿被去除，必須補充相應(yīng)的置換液來維持血容量和膠體滲透壓，避免低血壓和水腫發(fā)生。常選用的是生理鹽水配置的4%～5%的人血白蛋白，還有復(fù)合糖，如噴他淀粉或羥乙基淀粉。5%白蛋白溶液與正常血漿相比稍高滲，在TPE后可導(dǎo)致血容量有所增加。應(yīng)避免應(yīng)用新鮮冰凍血漿作為置換液，除非有明確的治療指征(如TTP)、低纖維蛋白原血癥、某些有活動性出血的患者需要防止稀釋性凝血功能紊亂(如肺腎綜合征)。對于肝衰竭、低蛋白血癥及嚴重的自身免疫性疾病患者，可以應(yīng)用新鮮冰凍血漿作置換液，經(jīng)過病毒滅毒的冰凍血漿則更加安全。

5 抗凝劑和鈣的調(diào)節(jié)

血液置換過程中要求抗凝，枸櫞酸鹽是常用的抗凝劑，它是通過螯合鈣離子和阻止鈣依賴性血小板激活來起作用的。在TPE中枸櫞酸鹽濃度在17～30 mg/dL之間，在血小板單采術(shù)中一般可導(dǎo)致鈣離子降低23%～33%。由于新鮮冰凍血漿中已經(jīng)含有枸櫞酸鹽，在TPE中將它作為置換液會比血小板單采輸入更多的枸櫞酸鹽。機體對枸櫞酸鹽的稀釋、重新分布、快速代謝和排泄是對抗低血鈣的重要因素。當一種沒有鈣離子也沒有枸櫞酸鹽的置換液，如5%的白蛋白溶液應(yīng)用于TPE中，情況變得更加復(fù)雜。根據(jù)以往經(jīng)驗，白蛋白本身可以結(jié)合鈣離子，在TPE中導(dǎo)致離子化低鈣血癥。盡管在TPE中輸入的枸櫞酸鹽大部分隨分離的血漿被去除，但一次置換仍造成了鈣的凈丟失。

在枸櫞酸鹽降低鈣離子的同時，甲狀旁腺激素的分泌代償性增加，鈣離子在操作開始15 min內(nèi)下降最快，之后下降速度遞減，到90 min時下降達到25%?，F(xiàn)代血細胞分離機根據(jù)患者的各項參數(shù)對枸櫞酸鹽劑量和輸入速度進行了個體化限制，因此，枸櫞酸鹽中毒發(fā)生率較過去相對降低。一些研究中心通過升高甲狀旁腺激素來避免常規(guī)補充鈣劑，更多的是常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用鈣劑防止枸櫞酸鹽中毒，口服補充10%葡萄糖酸鈣制劑較為安全，留置胃管的患者可以鼻飼。

在血液置換中也可以使用肝素抗凝，人工肝技術(shù)就要求使用肝素。血漿中肝素濃度為0.5～2.0 IU/mL時可以獲得足夠的抗凝作用，而不會引起低鈣血癥?？傊?，重度低鈣血癥一般與治療性血液置換相關(guān)，它是由以下因素引起的：①由儀器調(diào)配輸入的枸櫞酸鹽抗凝劑；②輸入的新鮮冰凍血漿中含有枸櫞酸鹽；③輸注鈣結(jié)合性白蛋白溶液。低鈣血癥的程度隨使用的枸櫞酸鹽濃度、輸入速度和操作持續(xù)時間的增加而增加。

6 血管通路

建立血管通道在進行任何一種血液置換操作中都至關(guān)重要，一般從外周靜脈、中心靜脈或兩者結(jié)合中建立。一般來說，血管通道的流量應(yīng)使操作在3 h內(nèi)完成。成人的流速一般在30～50 mL/min，還需根據(jù)所選擇的操作類型，置換液種類和患者耐受程度有所調(diào)整，兒童和年老體弱患者需調(diào)低流速。血管通路和患者對枸櫞酸鹽的耐受能力是限制流速的重要因素。

7 其他需要注意的問題

7.1 凝血功能的變化當患者的血漿被非血漿的置換液替代時，凝血因子稀釋造成的凝血功能變化是一個普遍存在的問題。PT、APTT延長以及纖維蛋白原濃度下降的程度與血液置換的強度有關(guān)。盡管存在這些危險因素，但稀釋性凝血功能紊亂所引起的出血并發(fā)癥在TPE中很少見，除非該患者在治療前就出現(xiàn)凝血功能異常。因此，在常規(guī)TPE過程中，對于凝血功能正常，無出血的患者，不必使用新鮮冰凍血漿或其他種類的凝血因子制品來作為置換液。在TPE過程中，大部分凝血因子通過體內(nèi)再分布和合成，在置換后的數(shù)小時就可以升高到置換前濃度。這種急性期凝血因子合成的差異很多，纖維蛋白原通?；謴?fù)較慢。如果連續(xù)數(shù)日多次行TPE操作，纖維蛋白原仍可維持100 mg/dL的低值，而100 mg/dL左右濃度足以發(fā)揮止血作用。如果纖維蛋白原遠＜100 mg/dL時，需延長TPE操作的間隔時間，避免出血傾向。一旦發(fā)生出血傾向，新鮮冰凍血漿是首選的補充纖維蛋白原的血液制品，也可以適當補充冷沉淀。但是如果TPE操作間隔時間在72 h或＞72 h，很少需要補充外源性凝血因子制品。

為了準確反映患者體內(nèi)的凝血功能變化，應(yīng)避免在TPE治療中或治療后數(shù)小時內(nèi)進行凝血功能檢查，等到第二天早晨抽血進行凝血功能檢查能更好的反應(yīng)實際情況，纖維蛋白原水平能較客觀的反映凝血功能。需要注意的是，有的患者PT、APTT延長，是因為樣本從抗凝管中抽取的原因。

7.2 堿中毒枸櫞酸鹽代謝消耗氫離子產(chǎn)生碳酸氫鹽離子，在腎臟疾病患者中，碳酸氫根最大排泄率下降，枸櫞酸鹽輸注常可導(dǎo)致代謝性堿中毒。這種情況常見于使用新鮮冰凍血漿作為置換液的TPE中。堿中毒使患者對低鈣血癥更加敏感，也可減慢枸櫞酸鹽的代謝。

7.3 血流動力學變化治療性血液成分去除或置換術(shù)可以導(dǎo)致血容量的變化，如TPE被去除的是血漿，置換液大多是非血漿的晶體和膠體液，這些血液滲透壓的變化可以引發(fā)血管內(nèi)外的液體轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致血流動力學變化。液體量超載對于心血管疾病患者或腎功能不全的患者來說是一個危險因素。在其他情況下，血容量過低也應(yīng)引起重視。間斷流動式血細胞分離機的血流動力學變化要比連續(xù)流動式更為常見，早期模式的間斷流動式需要更大的體外循環(huán)量。

7.4 稀釋效應(yīng)在TPE中使用白蛋白置換液有極大地可能造成血容量增加和稀釋效應(yīng)，除了上面所提到的凝血因子被稀釋，一些治療的藥物也隨TPE被去除。去除藥物的量根據(jù)它在血管內(nèi)外的分布、循環(huán)半衰期和它在血液置換之前或之中使用的時間不同而不同。舉例來說，只有大約1%的潑尼松能被TPE去除，但停留在血液循環(huán)中的藥物(如免疫球蛋白)會隨血漿去除量成比例去除。TPE也可通過降低結(jié)合和運輸藥物的蛋白和(或)藥物代謝所需的酶在血漿中的濃度來間接影響藥物濃度。

7.5 細胞成分丟失大量的供者或患者血液通過血細胞分離機進行體外循環(huán)，會造成血細胞丟失，尤其是在血小板捐獻過程中。對于血小板基數(shù)正常的獻血者或患者來說，黏附到血細胞分離機置換管道表面所造成的血小板下降持續(xù)時間短暫，會很快恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，但在嚴重的血小板減少患者中，這樣的丟失要引起足夠重視。TPE去除的血漿為富含血小板血漿，TPE操作時間越長，血小板丟失越多，當患者血小板基數(shù)低或血小板功能障礙有出血傾向時，要在操作開始和操作結(jié)束時輸注血小板制品。進行了多次置換操作的貧血患者，在血液置換管道中少量多次丟失紅細胞，而患者的紅細胞再生能力很差，這些情況應(yīng)該被注意到。

7.6 血漿蛋白相互作用從理論上來說，在血液置換過程中，患者血漿中的某些酶可能被激活，凝血級聯(lián)激活反應(yīng)可能被抗凝劑阻斷，其他系統(tǒng)也需要關(guān)注。例如，激肽系統(tǒng)中酶的激活被證實與A蛋白免疫吸附柱和去除LDL的選擇性吸附柱密切相關(guān)。

8 不良反應(yīng)

8.1 枸櫞酸鹽所致的低鈣血癥在成人中最常見的癥狀為口周和(或)外周神經(jīng)感覺異常，較少的患者會出現(xiàn)味覺障礙、惡心、頭暈等。寒戰(zhàn)、抽搐和震顫也有報道。嚴重的低鈣血癥可以導(dǎo)致肌肉持續(xù)收縮，開始發(fā)作時為不隨意的腕足痙攣，表現(xiàn)為拇指內(nèi)收，指(趾)骨間關(guān)節(jié)外展，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)屈曲。如果低鈣血癥沒有得到糾正，痙攣的癥狀可以發(fā)展到其他肌肉群，出現(xiàn)手足抽搐，甚至出現(xiàn)危機生命的喉痙攣。癲癇大發(fā)作也有過報道。

8.2 迷走神經(jīng)反應(yīng)迷走神經(jīng)反應(yīng)是全血捐獻者最常見的反應(yīng)，也可見于血液成分去除和置換術(shù)后，常表現(xiàn)為面色蒼白、出汗、低血壓和心動過緩。完全發(fā)作時可觀察到以下過程：①皮膚蒼白和出汗，伴皮膚發(fā)冷；②脈搏明顯變慢，有時可低于30次/min；③血壓下降。更嚴重的迷走神經(jīng)反應(yīng)還可以出現(xiàn)惡心、嘔吐和(或)暈厥，伴無意識的排便和(或)抽搐。所有這些表現(xiàn)都與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡有關(guān)。脈搏減慢是區(qū)分迷走神經(jīng)反應(yīng)和低血容量休克的一個最有用的指標。治療的最好辦法是保持患者仰臥頭低腳高。操作應(yīng)暫時停止直到癥狀緩解。

8.3 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)通常與置換液成分有關(guān)，特別是新鮮冰凍血漿等血液成分，有時也可由藥物、羥乙基淀粉、抗凝劑和用乙烯氧化物消毒的一次性塑料管道所致。臨床癥狀包括蕁麻疹、呼吸困難、哮喘、低血壓、心動過速、面部腫脹、面部發(fā)紅和眼睛發(fā)紅。輕度過敏反應(yīng)最初可靜脈注射25 mg苯海拉明或5～10 mL地塞米松。過敏性休克是嚴重的過敏反應(yīng)，一旦出現(xiàn)，成人可皮下或肌內(nèi)注射0.3～0.5 mL 濃度為1∶1 000(即1 mg/mL)的腎上腺素。對于6～12歲兒童，推薦使用0.25 mL腎上腺素。如無效，腎上腺素可在10～15 min內(nèi)重復(fù)使用。

8.4 藥物相互作用某些疾病的治療用藥可能會干擾人體對血容量改變所產(chǎn)生的正常生理反應(yīng)。因此，操作中應(yīng)和臨床醫(yī)生認真溝通，評估患者的治療用藥與所選擇的血液成分去除和置換治療過程中可能存在的相互作用和不良影響。

總之，操作者需根據(jù)治療性血液成分去除和置換的基本原理，結(jié)合所包含的一些輸血知識來管理和治療患者，對這項技術(shù)更深刻的理解指導(dǎo)著技術(shù)上的不斷進步，可以將不良反應(yīng)的發(fā)生率降至最低。