腸道菌群與雙相障礙關系的研究進展☆

翟云云 譚華威 王熇生 劉忠純○☆

雙相障礙（bipolar disorder，BD）是常見的精神障礙，目前對BD的研究缺乏客觀明確的生物標志物，其病理生理機制尚不十分清楚[1]。BD患者對藥物治療不耐受、依從性較差及復發率高等問題亟待解決，因此，需要對BD發病機制有新的認識并探索更有效、耐受性更好的治療方法。近年來，腸道菌群在精神疾病領域逐漸成為研究熱點。研究發現，BD患者的腸道菌群在多樣性和分類組成上與健康個體相比發生明顯變化[2]。并且，隨著腸道菌群研究不斷發展，使用益生菌進行輔助治療的研究也逐漸興起。本文就腸道菌群目前在BD中的相關研究進展進行綜述，為今后進一步探索BD發病機制及輔助治療手段提供新思路。

1 腸道菌群與BD

腸道菌群主要通過神經、內分泌及免疫等途徑與大腦相互作用，這種關系也稱為“微生物—腸—腦”軸[3]。BD患者存在免疫功能、神經遞質及神經內分泌等方面的改變，提示其發病可能與腸道菌群有關[4]。

1.1 腸道菌群與炎癥反應腸道菌群的代謝產物，如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）可通過調節腸道通透性和全身脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）循環，間接影響情緒[5]。LPS是是革蘭氏陰性菌外膜的主要成分，當上皮細胞間的緊密連接變得疏松，細菌和LPS突破上皮屏障進入體循環，促進白介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-1和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細胞因子釋放[6]。除此之外，單核細胞、內皮細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元表達的Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）可被體循環中LPS激活，產生更多外周和中樞促炎細胞因子，隨后引起中樞神經系統功能改變[7]。

越來越多證據支持BD患者外周細胞因子持續存在異常[8]。IL-6水平較高的BD患者腸道中乳酸桿菌和鏈球菌水平高于IL-6水平低的BD患者[9]。此外，BD患者外周血中可溶性CD14（soluble CD14，sCD14）、脂多糖結合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）及細菌易位的血清標志物等均較對照組增加[10]。這些結果提示腸道菌群失調可能通過炎癥反應參與BD的發生。一項meta分析表明，與輔助安慰劑相比，輔助使用抗炎藥對BD有顯著的抗抑郁作用[11]。因此推測炎癥可能是BD輔助治療的重要靶點，這為進一步研究針對腸道菌群的抗炎治療并探索BD新的輔助療法提供了理論依據。

1.2 腸道菌群與神經遞質腸道菌群可產生與精神疾病有關的神經遞質，如：假絲酵母菌、鏈球菌、大腸桿菌和腸球菌可產生5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）；乳酸桿菌和雙歧桿菌可產生γ-氨基丁酸 （γ-aminobutyric acid，GABA）；大腸桿菌、芽孢桿菌和酵母菌可產生去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）；芽孢桿菌、沙雷氏菌可產生多巴胺（dopamine，DA）[12-13]。

腸道菌群可通過腸嗜鉻細胞上的SCFAs促進5-HT產生[14]。研究發現無菌小鼠腸色素細胞產生的5-HT水平較正常菌群小鼠低，而給無菌小鼠植入正常腸道菌群后，其5-HT水平恢復正常[15]，提示腸道內正常菌群可影響宿主5-HT的產生。還有研究在小鼠中發現，鼠李糖乳桿菌可通過調節GABA信號，改善小鼠焦慮抑郁樣行為[16]。顫桿菌克菌株的最終代謝產物是戊酸，戊酸在結構上與GABA相似并能與GABAA受體結合[17]，因此推測含有戊酸或者代謝產物含有戊酸的菌群與抑郁發生有關。研究還表明，腸道菌群誘導免疫反應釋放的促炎細胞因子可以影響神經遞質NE分泌，或間接影響將左旋多巴轉化為DA和NE的酶以及單胺代謝酶，而這些酶尤其是單胺代謝酶下調與抑郁發生有一定相關性[18]。

近年研究發現，BD與NE、5-HT、DA在體內異常升高和外周交感神經興奮性增高有關，且神經生化研究發現，5-HT系統異常與BD躁狂發作有密切聯系[19]。而腸道菌群可影響5-HT等多種神經遞質產生，這或許是腸道菌群影響BD發生和發展的一個潛在機制，為將來通過腸道菌群調節神經遞質治療BD提供了新思路。

1.3 腸道菌群與下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）HPA軸異常在情緒障礙及功能性疾病中發揮重要作用。動物研究發現，與對照組相比，應激大鼠幼仔血漿皮質酮水平增加，其糞便菌群也發生改變[20]。由此推測，應激不僅影響HPA軸，而且還改變腸道菌群的組成。而給予大鼠口服益生菌后，應激時其腸道通透性增加的水平下降，同時HPA軸過度活化減少[21]。

動物實驗發現，接受抑郁癥患者糞便菌群移植的小鼠表現出抑郁樣行為，而經大腸桿菌LPS處理過的小鼠和無菌小鼠均無抑郁樣行為，進一步檢測發現糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR） 基 因 Slc22a5、Aqp1、Stat5a、Ampd3、Plekhf1和Cyb561在無菌小鼠的海馬中表達上調，其中Stat5a和Ampd3在經大腸桿菌LPS處理的小鼠中上調，而Stat5a基因在接受抑郁癥患者腸道菌群移植的小鼠中下調[22]。該研究提示異常的腸道菌群誘發小鼠抑郁樣行為可能與HPA軸有關。一項納入41項研究的meta分析顯示，BD患者的GR功能較對照組降低，且BD患者的HPA軸存在過度活化，主要表現為皮質醇及促腎上腺皮質激素水平升高[23]。

上述研究表明腸道菌群可能通過調節HPA軸平衡，進而對情緒及行為產生影響，且推測腸道菌群可能通過GR途徑影響抑郁樣行為。HPA軸異常對于BD具有一定病理生理意義，可能是治療BD的一個靶點，這為今后探索腸道菌群在BD中的作用提供了理論支持。

2 BD腸道菌群失調

BD患者存在腸道菌群失調，但目前相關研究較少。PAINOLD等[9]采用16S rRNA基因測序法發現，與正常對照相比，BD組的腸道菌群譜發生改變，放線菌門顯著高于對照組，而瘤胃菌和糞桿菌比例顯著降低；BD患者中腸道菌群多樣性與病程呈負相關。EVANS等[24]發現BD組腸道菌群中厚壁菌門的構成比減少，且BD患者腸道糞桿菌屬豐度與其自我報告的癥狀及抑郁嚴重程度呈負相關。胡少華等[25]納入52例BD患者及45名對照研究發現，未經治療的BD患者腸道菌群多樣性較對照組降低；進一步分析發現對照組腸道中厚壁菌門豐度較高，而在未經治療的BD組中擬桿菌門的豐度則較高；對BD患者采用喹硫平進行治療，發現治療前患者腸道中另枝菌屬水平較高，而治療后變形桿菌門豐度較高，且喹硫平治療不會改變腸道菌群的多樣性。另有一項納入117例BD患者的橫斷面研究顯示，接受非典型抗精神病藥物治療的BD女性患者，其腸道菌群豐度較未接受治療的BD女性患者降低[26]。

與16SrRNA基因測序法相比，宏基因組測序可以對基因序列進行更具體地分類[27]。榮晗等[28]使用宏基因組測序方法發現，與對照組相比，BD組腸道中厚壁菌門和放線菌門的豐度顯著增加，擬桿菌門豐度顯著下降，在屬水平上，BD患者腸道中普氏菌屬數量降低，這和之前的研究結果相同[29]。該研究同時發現BD組和重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）組腸道菌群在4種普氏菌屬亞種上存在顯著差異，均是BD組相對豐度明顯低于MDD組。因此，普氏菌屬的種類及亞種有望成為BD的生物標志物，這對于診斷BD，尤其是在BD和MDD鑒別診斷上具有重要指導意義。

3 益生菌治療

自從研究發現腸道菌群改變是BD等精神疾病的潛在致病因素，針對腸道菌群的治療方法越來越受到關注。動物研究發現益生菌對神經發生、突觸可塑性及相關的認知過程有積極影響[30]。臨床研究發現補充益生菌有助于改善BD患者的認知功能，該研究納入20例BD患者，給予3個月益生菌補充治療，在治療1個月和3個月后患者注意力有顯著改善，3個月時執行功能有所改善[31]。一項納入79例MDD患者的隨機雙盲對照臨床試驗發現，益生菌可以使MDD患者外周血中犬尿氨酸的濃度降低，與此同時受試者的認知功能得到改善[32]。此研究為益生菌改善認知功能提供了證據，提示降低外周血中犬尿氨酸水平有可能是益生菌改善認知功能的機制之一。

雙歧桿菌是益生菌的一種。一項納入10例BD抑郁患者、17例躁狂患者及23名正常對照的研究發現，雙歧桿菌種相對豐度與抑郁癥狀和躁狂癥狀嚴重程度均呈負相關[33]。推測雙歧桿菌可能在情緒平衡調節中起到一定作用。一項meta分析納入5項研究，包含183例抑郁癥患者和182名健康對照，結果顯示益生菌能在很大程度上降低60歲以下被試者的抑郁癥狀量表評分，而對65歲以上者無影響[34]。但也有研究發現益生菌補充劑對抑郁癥患者的抑郁情緒改善不明顯[35]。

目前有關益生菌治療的研究結果存在一定差異，這可能與益生菌菌株的選擇、使用劑量、干預方法、干預時間不同，以及患者和量表選擇差異有關。目前研究中益生菌的補充時長大多在3周到6個月之間[36]，尚不清楚其遠期療效，以及是否需要益生菌長期治療來維持其對情緒及認知功能的改善作用。由于研究有限及結果不一致，目前益生菌治療的療效證據尚無定論，但不可否認的是，益生菌治療在抑郁情緒及認知功能改善方面具有潛在價值，未來需要更多研究進一步探索其機制，對其療效進一步評估，為益生菌治療在BD中應用提供可靠的臨床依據。

4 小結

有關腸道菌群與BD之間關系的研究尚有限，本文基于目前有關腸道菌群與BD的研究，主要從炎癥、神經遞質、HPA軸三大方面闡述腸道菌群在BD中可能的作用機制。益生菌通過影響腸道菌群，可能成為BD潛在的輔助治療手段，目前有關益生菌治療的研究結果不一，菌株選擇及具體的干預方法等有待進一步探索。并且，腸道菌群受年齡、飲食等多種因素影響[37]，未來研究需要對這些因素加以關注。目前研究較少將患者的用藥情況考慮在內，藥物對BD患者腸道菌群的影響也是未來研究一大方向。隨著宏基因組測序等生物技術不斷發展，腸道菌群與BD之間關系有望得到更進一步研究，進而為腸道菌群用于BD輔助治療提供充分的理論基礎。