抑郁癥認知功能損害的相關基因研究進展☆

苗浩飛 劉炫君 呂思慧

胡怡蕾* 賈艷濱*

抑郁癥，又稱重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD），是以心境低落為主要臨床癥狀的情感障礙。流行病學調查顯示，中國抑郁癥的終身患病率為3.4%[1]，首發抑郁癥患者中約26%存在認知功能損害[2]，反復發作的抑郁癥患者中約50%存在認知功能損害[3]，老年抑郁癥患者即使在緩解期也存在全面的認知功能損害[4]。抑郁癥患者的認知功能顯著低于健康對照，即存在認知功能損害，并且認知功能損害可能存在于注意、處理速度、工作記憶、執行功能等各個領域[5-7]。因此，抑郁癥與認知功能損害密不可分。研究發現遺傳基因能夠預測抑郁癥的認知功能損害[6-8]。本研究回顧和總結與抑郁癥認知功能損害相關的遺傳基因研究，以期為其病理機制研究提供思路。

1 抑郁癥認知功能損害的相關基因

1.1 兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因COMT基因位于染色體 22q11.2，其編碼的COMT 參與多巴胺、 腎上腺素等兒茶酚胺的降解，與抑郁癥所致認知功能損害密切相關[9]。目前COMT基因與抑郁癥認知功能損害的研究主要集中在單核苷酸多態性位點（single nucleotide polymorphism，SNP）rs4680（G158A）。COLZATO 等[10]通過任務轉換范式（task-switching performance，TSP）檢測100 名健康成人的認知靈活性，發現攜帶A 等位基因者較G/G 基因型者的認知靈活性更差。一項納入27 例抑郁癥患者和27 名健康對照的研究，通過持續操作測驗（continuous performance test，CPT）檢測持續性注意，發現抑郁癥患者存在持續性注意損害[5]。同樣使用CPT，有研究納入雅典和荷蘭543 名健康成人，進一步發現rs4680位點G/G 基因型個體表現最差，A/G 基因型者表現一般，而A/A 基因型者表現最好[11]。rs4680多態性在不同認知任務中呈現出的差異可能與多巴胺水平有關，根據本底—爆發假說[12]，多巴胺神經元調控多巴胺水平有兩種方式：第一，多巴胺短暫地爆發釋放，以滿足特定的認知等活動；第二，多巴胺持續地低水平釋放，以維持基礎多巴胺水平。該假說認為rs4680位點A 等位基因與低COMT活性有關，低COMT活性導致多巴胺基礎水平升高，而爆發釋放的頻率則減少，該神經網絡激活狀態下的認知穩定性較高，而認知靈活性較低；rs4680位點G 等位基因與高COMT活性有關，其作用與A 等位基因相反。CPT 考察持續性注意，需要認知功能保持持久的穩定性，而TSP 考察認知靈活性，需要認知功能在多任務間靈活切換。因此，rs4680多態性通過調控多巴胺水平，影響不同認知功能。抑郁癥患者多巴胺神經元活性下降，一方面可能會導致多巴胺的基礎水平不足，另一方面多巴胺神經元進行爆發釋放的頻率可能減少，從而進一步加重患者的認知功能損害[13]。鑒于rs4680在認知功能中的重要作用，未來可探討rs4680多態性與認知功能更多領域的關系。

在COMT基因rs4818位點上，有研究納入希臘 107 名健康成人，通過劍橋長襪任務 （the stockings of Cambridge task，SoC）和愛荷華賭博任務（the Iowa gambling task，IGT）檢測計劃和決策能力，結果發現rs4818位點G/G 基因型者表現最差，C/G 基因型者一般，C/C 基因型者最好[14]。在動物實驗中，MILIENNE-PETIOT 等[15]發現敲低多巴胺轉運體后的躁狂小鼠在IGT 任務中表現更差，而血清素—多巴胺活性調節劑則能改善躁狂小鼠的任務表現，提示多巴胺等物質在計劃和決策能力損害中具有重要作用。PARKIN等[9]檢測199 例包括抑郁癥等精神障礙患者的SNPrs4818與rs4680，發現攜帶rs4818G 等位基因與rs4680G 等位基因者的背外側前額葉神經元內COMT表達水平較高，提示該腦區多巴胺等濃度可能較低。背外側前額葉在計劃和決策功能中發揮著重要作用[16]，rs4818G 等位基因可能通過降低多巴胺的濃度影響背外側前額葉腦區功能，進而導致抑郁癥患者計劃和決策功能損害。

1.2 腦源性神經生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因BDNF 是重要的神經生長因子之一，對神經元生長、分化及維持成年后的突觸可塑性起著重要作用，BDNF基因位于染色體 11p13[17]。過去，EGAN 等[17]通過韋氏記憶量表 （Wechsler memory scale revised version，WMS-R） 檢測日本641 例精神分裂癥患者及家系的情景記憶，發現BDNF基因rs6265（G196A）的 A/A 基因型者存在情景記憶損害，即使是健康對照組，其A/A 基因型者的情景記憶也最差。ZHANG 等[18]研究發現有關基因rs6265位點 A 等位基因、rs2049045（G11757 C）位點 C 等位基因出現的頻率，伴抑郁發作的阿爾茲海默病患者較不伴抑郁發作的阿爾茲海默癥患者頻率更高，提示rs6265的A 等位基因、rs2049045的C 等位基因可能與抑郁癥有關，但目前仍缺乏rs2049045多態性與抑郁癥的相關研究。關于rs6265，近年來也有研究發現該位點A 等位基因攜帶者的抑郁程度更高，通過工作記憶廣度任務 （working memory span task，WMST）檢測美國 167 名成人的工作記憶，發現A 等位基因者的工作記憶更差[6]。研究發現rs6265位點A等位基因個體的N-乙酰天門冬氨酸 （N-acetylaspartate，NAA）水平更低，NAA 水平較低與海馬、前額葉灰質減少有關[17-19]。海馬和前額葉在信息加工和儲存中起著重要作用，這些腦區灰質減少可能是導致情景記憶、工作記憶等認知功能損害的原因之一。

最近研究顯示rs6265位點A 等位基因個體的 BDNF水平低于G 等位基因個體[20]。動物研究顯示小鼠腦組織中BDNF水平下降與抑郁有關[21]。以上結果提示rs6265位點A 等位基因可能通過BDNF水平而影響抑郁癥的發生。在BDNF水平與認知功能方面，美國有研究納入59 名健康成人，通過計算機化全套認知測驗（CNS vital signs，CNSVS）發現BDNF基線水平與推理能力呈正相關，言語記憶隨著BDNF水平提高而增強[22]。據此，推測rs6265位點 A 等位基因可能通過影響BDNF水平，導致抑郁癥患者認知功能損害。未來需要進一步驗研究證推理能力、言語記憶等損傷是否與rs6265多態性有關。

1.3 亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydr of olate reductase，MTHFR）基因MTHFR是葉酸代謝的必需酶，對細胞分裂、生長及蛋白質合成起著重要作用，MTHFR基因位于染色體1p36.3[23]。MTHFR基因與抑郁癥認知功能損害的研究主要集中在 SNPrs1801133（C677T）。一項包括4992 例抑郁癥患者和 17082 名健康對照的 meta 分析顯示，rs1801133位點T 等位基因攜帶者比 C 等位基因攜帶者抑郁風險更高，且亞洲rs1801133T 等位基因攜帶者的抑郁風險高于高加索人； 但在老年人中未發現rs1801133多態性與抑郁風險有關[23]。在rs1801133多態性與認知功能方面，我國有研究對426 名健康老年人進行蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估，未發現其多態性與認知功能有關； 卻發現MTHFR基因rs1801131（A1298C）C 等位基因攜帶者和MTHFR基因rs2274976（G1793A）G/A 基因型個體均存在抽象能力損害。該研究還發現當血清葉酸濃度和維生素B12（功能性葉酸）濃度較低時rs2274976G/A 基因型者存在命名、注意和定向能力損害[24]，這提示葉酸低至一定水平時可能會出現認知功能損害，但目前關于rs1801131與rs2274976的研究仍較少。在老年抑郁癥患者中，也有研究呈現出陰性結果：一項納入中國147 例老年抑郁癥患者的研究通過簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）未發現rs1801133多態性與抑郁癥認知功能損害有關[25]。同樣是老年群體，關于rs1801133位點有研究呈現出陽性結果：WANG 等[26]納入中國97 例老年抑郁癥患者和44名健康對照，通過數字符號測驗 （symbol digit modalities test，SDMT）發現老年抑郁癥患者存在處理速度損害，還發現具有MTHFR rs1801133T 等位基因和COMT rs4680G 等位基因個體的處理速度最差。該結果可能是由于MTHFR rs1801133T 等位基因個體較C 等位基因個體的葉酸水平更低[24]，同時rs4680G 等位基因個體的多巴胺水平更低[9]。在抑郁癥患者中，葉酸水平較低與血清同型半胱氨酸水平升高、單胺類神經遞質水平降低有關[27]，單胺類神經遞質水平低下則是誘發抑郁、產生認知功能損害等癥狀的重要原因。目前關于MTHFR多態性與認知功能損害關系在種族和年齡上的差異尚無一致結論，后續研究需要更大樣本，以及更加精確的年齡劃分。

1.4 其他基因鈣通道基因 （calcium voltage-gated channel subunit alpha 1 C，CACNA1C）在腦內廣泛表達且涉及許多神經回路的正常工作[28]。有研究采用詞語流暢性測驗（semantic verbal fluency，SVF） 對 40 例抑郁癥患者和 40 名健康對照進行評估，發現抑郁癥患者處理速度明顯下降，且CACNA1C基因rs1006737位點攜帶A 等位基因者的處理速度最差，該損害可能與抑郁癥患者左側額下回過度激活有關[29]。目前CACNA1C研究主要集中在精神分裂癥以及雙相障礙[28]，未來還需要更多抑郁癥相關研究。

紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種主要由腎臟合成的糖蛋白，對腦、心臟、肝臟等器官具有生長刺激和保護作用[30]。研究發現，通過注射或滴定EPO 能夠改善抑郁癥患者的視覺學習能力[31]。在小鼠模型發現，小鼠海馬中EPO基因表達水平下降與抑郁有關[32]。亦有研究發現EPO能夠提升BDNF水平[33]，恢復減小的海馬體積，從而改善抑郁癥患者學習與記憶能力[34]。目前EPO基因與抑郁癥的研究較少，未來EPO基因可能會成為研究抑郁癥認知功能損害的熱點。

2 展望

COMT基因通過影響兒茶酚胺類神經遞質的濃度影響抑郁癥患者認知功能損害；BDNF基因的表達水平與抑郁癥認知功能損害密切相關；MTHFR基因主要通過葉酸代謝影響抑郁癥認知功能損害。COMT基因與BDNF基因都通過影響前額葉及海馬等情緒和認知相關的重要腦區，造成抑郁癥認知功能損害；COMT基因與MTHFR基因則是通過多巴胺能代謝影響抑郁癥認知功能損害。此外，CACNA1C、EPO等在腦內具有基礎而廣泛作用的基因，對抑郁癥及認知功能的作用也有待進一步揭示。目前，單基因研究為理解抑郁癥認知功能損害的發生機制提供了啟示，但其解釋率偏低且結論尚不統一。因此，未來須結合神經影像學方法，擴展多基因研究，為進一步研究抑郁癥認知功能損害提供思路。