AZD9291聯合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察

于海俠

（四平市中醫醫院 腫瘤內科，吉林 四平 136001）

肺癌是我國較為常見的惡性腫瘤之一，具有較高的發病率和致死率，給人類的身體健康造成極大的威脅，其中有85%為非小細胞性肺癌。近年來，有研究顯示，靶向藥物應用于非小細胞肺癌患者的治療中，可延長患者的生命[1]。AZD9291（奧斯替尼）是第三代靶向藥物，其在第一、第二代靶向藥物耐藥后的晚期肺癌患者中具有較好的療效。但近年來，臨床發現已有部分患者對AZD9291產生耐藥，針對該類患者急需發現一種新型的靶向藥物。貝伐珠單抗是一種新型靶向藥物，其作用機制與以往的一二三代靶向藥物完全不同，故而筆者認為可將其作為三代靶向藥物耐藥后的腫瘤用藥。本次研究中筆者就AZD9291聯合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效進行探討，為晚期非小細胞肺癌患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取26例晚期非小細胞肺癌患者為研究對象，患者就診時間為2014年5月至2016年7月，所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。所有患者均符合晚期非下細胞經第一、第二代靶向藥物治療，但治療效果不佳，而后均采用AZD9291進行治療。26例患者中男性16例，女性10例，平均年齡（57.6±2.7）歲。本次研究經倫理委員會批準后實施。

1.2 入選、排除標準：入選標準：①符合晚期非小細胞肺癌的診斷標準，TNM分期為Ⅲ期或Ⅳ期[2]；②經病理檢查確診為非小細胞性肺癌；③卡氏功能狀態評分（KPS評分）≥70分，預計生存時間≥1年；④血常規、生化檢查等檢查結果基本正常。排除標準：①有嚴重心、肝腎等重要臟器疾病者；②合并惡性胸腔積液、心包積液或上腔靜脈壓迫綜合征者；③嚴重感染或其他部位惡性腫瘤者；④參與其他研究者。

1.3 方法：所有患者在入組初始均采用AZD9291進行治療，口服AZD9291片（奧斯替尼，英國阿斯利康研發，規格：80毫克/片），1片/次，1次/天，連續治療3周為1個療程，治療至病情進展或因不良反應無法耐受，此時需聯合貝伐珠單抗治療，貝伐珠單抗注射液（生產廠家：德國 Roche Pharma （Schweiz） Ltd.，注冊證號：S20120068，規格：100 mg（4 mL/瓶）靜脈滴注，150毫克/次，1次/天，連續治療3周為1個療程，治療至病情進展或因不良反應無法耐受而終止治療。

1.4 觀察指標：觀察患者的治療效果及不良反應發生情況；記錄患者的中位無進展生存期（PFS）。治療效果評價[3]：可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）4個等級，其中CR為腫瘤消失或體積縮小＞80%；PR為腫瘤體積縮小60%～80%；SD為腫瘤體積縮小＜60%；PD為腫瘤體積無變化或增大。總有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%；疾病穩定率=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。不良反應則采用世界衛生組織抗癌藥物的藥物不良反應分級標準進行評定。

2 結 果

2.1 臨床效果及中位生存時間：26例患者中，CR、PR、SD、PD分別0例（0%）、18例（69.2%）、4例（15.4%）、4例（15.4%），總有效率為69.2%，疾病穩定率為84.6%，PFS時間為（19.2±2.6）周。

2.2 不良反應：所有患者在治療期間有9例（34.6%）出現不良反應，主要包括腹瀉、胃腸道穿孔、骨髓抑制等。所有患者的不良反應均為輕中度，無嚴重不良反應發生。骨髓抑制主要表現為白細胞和中性粒細胞減少，在治療期間，無1例患者因不良反應降低藥物劑量值或出現相關性死亡。

3 討 論

非小細胞性肺癌是肺癌中較為常見的一種類型，其臨床表現較為復雜，其癥狀出現的時間與輕重與腫瘤部位、病理類型、是否轉移等有關，故而部分患者在來院診治時已為晚期，不能進行手術治療。晚期肺癌患者多采用藥物治療、放療或聯合應用方案進行治療，但晚期非小細胞肺癌患者的預后仍差強人意。近年來，分子靶向藥物治療經過多年的臨床試驗，證實其可有效延長晚期非小細胞肺癌患者的生存時間，且具有靶向性及安全性。這與非小細胞肺癌是一個多步驟、多環節基因異常疾病有關，尤其是EGFR（表皮生長因子受體）突變基因，靶向藥物在進行治療時，可針對某一環節或某一種信號傳導通道，但部分肺癌患者在晚期多數為多個靶點，故而需多個靶向藥物進行聯合治療。而以往的研究中，多數研究均是探討靶向藥物單用或聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效，對靶向藥物聯合靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌臨床效果的研究較少[4]。

非小細胞肺癌患者的EGFR突變基因在經過一段時間的第一、二代的靶向治療后，極易出現靶向藥物耐藥現象，有研究顯示[5]，其耐藥機制與T790M突變有關，而T790M突變通常與縮短的PFS（無進展生存期）相關。在一項多中心研究[6]中，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼與單藥進行對比，發現其具可延長非小細胞肺癌患者的PFS，從而筆者猜測貝伐珠單抗聯合用藥可抑制T790M突變，使得靶向治療不易產生耐藥。本研究中的26例晚期非小細胞肺癌患者均第一、二代靶向藥物耐藥，故而選擇的藥物為第三代靶向藥物AZD9291，其屬于高效選擇性EGFR突變體抑制劑，對變異的EGFR具有較強的抑制作用，從而發揮抗腫瘤作用。但其在維持治療一段時間后，也會產生耐藥，故而需尋找一種新型的靶向治療藥物，以延長腫瘤患者的生存時間。貝伐珠單抗為一種重組IgG1克隆抗體，可與血管內皮生長因子特異性結合，阻斷其因子的激活，避免血管內皮生長因子促進血管生成，減少腫瘤的血供、氧供及其他營養物質，從而阻止癌細胞的生長，是一種不同于以往的靶向藥物的作用機制。本次研究中AZD9291聯合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌，其總有效率為69.2%，疾病穩定率為84.6%，PFS為（19.2±2.6）周，而不良反應均為輕中度，不會出現降低藥物劑量值或出現相關性死亡，表明AZD9291聯合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌，具有較好的協同性，可有效延長患者的生存時間，提高治療效果，且安全性較高。但對于其不良反應仍需進行大量的實驗研究，另外還需對其合適的人群進行深入研究，為三代靶向藥物耐藥的非小細胞肺癌患者的生存帶來福音。

綜上所述，AZD9291聯合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌，可提高治療效果，延長生存時間，且不良反應較為輕微。