嚴重胃腸道受累的幼年皮肌炎4例病例系列報告

許瑛杰 周志軒 侯 俊 朱 佳 康 閩 賴建銘 李建國

1 病例資料

P1：女，發病年齡3歲5個月，因“聲嘶2個月，雙下肢乏力20 d”第1次于當地醫院住院，查體：眼瞼皮疹、高春征(+)，雙下肢近端肌力3級，肌酸激酶(CK)升高 ，肌電圖呈肌源性損害，診斷幼年皮膚炎(JDM)，予強的松(Pred)2 mg·kg-1·d-1(30 mg·d-1)，甲氨喋呤(MTX)每周12 mg·m-2口服治療3個月時肌力稍好轉， Pred逐漸減量至10 mg·d-1時出現肺部感染及肛周潰瘍，予IVIG 1 g·kg-1輸注。確診后4個月時出現嚴重腹痛，持續腹痛1個月后行腹腔探查，發現橫結腸穿孔，行橫結腸造瘺術，予甲強龍(MP)2 mg·kg-1·d-1口服，環磷酰胺(CTX)每月750 mg·m-2(共6次)及IVIG、MTX治療后腹痛消失、肌力4級；病程7個月時出現輸尿管結石并上尿路積水，行輸尿管鏡下取石；病程9個月時再次出現乏力加重，肌力3級，加環孢素A未見好轉，并再次出現嚴重腹痛、腹脹、腸鳴音減弱，之后出現消化道出血及發熱，轉入首都兒科研究所(我院)。入院后患兒很快休克，積極控制休克后行腹部增強CT提示，包裹性積氣積液，剖腹探查示十二指腸穿孔、結腸內瘺、結腸腸壁瘺和消化道出血，予十二指腸造瘺術，MP 20 mg·kg-1·d-1×3 d，沙利度胺25 mg qd，CTX 1.0 g·m-2，CTX每月1 g·m-2治療6次，之后每3個月1次共治療9次，序貫MTX每周5 mg口服，CTX口服qd、MP逐漸減量至2 mg qd，在病程2年時肌力恢復正常，病情完全緩解，于修補消化道瘺口術后猝死(死亡原因不明)。

P2：女，發病年齡5歲，因“四肢無力2個月”在當地住院。查體：眶周水腫性皮疹及高春征(+)，四肢近端肌力4級，CK升高，肌電圖呈肌源性損害，肌肉MR提示JDM，診斷JDM，予Pred、羥氯喹(HCQ)、MTX治療后肌力一過性好轉；病程2個月時發現吞咽困難，肌力下降，皮疹反復，予MP(100 mg ·d-1×3 d)及CTX(100 mg·d-1×3 d)，皮疹及肌力好轉，家長自行停止治療5個月；病程12個月時皮疹加重，肌力3級，并出現腹痛，嘔吐，排墨綠色大便，遂轉入我院。查體：重度營養不良，皮膚大量破潰，高春征(+)，四肢皮膚發花，全腹壓痛、反跳痛、腸鳴音消失。雙上肢近端肌力2級，雙下肢近端肌力2級。腹部增強CT提示腹膜炎、腸穿孔、右腎輸尿管結石、右腎盂腎盞輸尿管擴張，腹立位X線片無膈下積氣。予積極抗感染，并予MP 20 mg·kg-1·d-1×3 d 、CTX 1 g·m-2、IVIG治療，入院第2 d出現消化道出血及休克，剖腹探查見十二指腸多處穿孔，右肝動脈破裂，行破裂血管縫扎止血，切除十二指腸破裂處壞死組織(未做病理)，放置十二指腸空腸管不成功，轉入重癥監護室，搶救無效死亡。

P3：男，發病年齡3歲3個月，主因“皮疹、乏力9個月”在當地住院。CK升高，肌電圖呈肌源性損害，診斷JDM，予口服Pred、MTX、HCQ、IVIG等治療，皮疹及雙下肢無力有所好轉，發現雙眼白內障，Pred快速減量；又因肝功能損害停服MTX，皮疹及肌無力漸加重。病程9個月時來我院就診，查體：面部、四肢可見大量紫紅色皮疹及潰瘍結痂，高春征+，四肢近端肌力3級，予口服MP、HCQ，利妥昔單抗(200 mg)靜滴1次，IVIG 1 g·kg-1輸注，病情有所好轉；隨后大腿皮膚皮疹出現破潰，伴同側睪丸腫脹，予抗感染治療，患兒逐漸出現腹痛、腹脹、腰痛，查體右下腹壓痛、反跳痛，超聲示中下腹炎性征象，右下腹低回聲包塊影，腹部增強CT示腸管淤張、腸壁薄，局部結腸炎，予美羅培南、萬古霉素等抗感染，MP(20 mg·kg-1·d-1)沖擊2 d，IVIG輸注，患兒腹痛、腹脹好轉；4 d后腹痛加重、伴腹脹及發熱，腹部超聲提示右下腹網膜回聲增強，腸管蠕動差，盆腔少量積液；多次腹立位平片示不全腸梗阻，未見膈下氣體，繼續在抗感染基礎上予MP(15 mg·kg-1·d-1)沖擊3 d、CTX 200 mg靜滴、IVIG(1 g·kg-1·d-1)，腹痛減輕，體溫正常，炎癥指標好轉；7 d后再次出現腹痛、腹脹、血壓下降，查體腹壁可觸及握雪感，Hb從112 g·L-1下降至67 g·L-1，腹部超聲示從會陰部向右上延續至肝前區腹壁肌間和腹膜后外側低回聲包塊伴氣體，雙側髂腰肌體積增大，回聲不均，與右側腹部低回聲包塊相通，考慮腹壁肌肉炎癥、出血；右下腹局部腸壁增厚，腸蠕動差；腹盆增強CT：腹腔積液，腹壁及右大腿軟組織內積氣，雙側腰大肌、髂肌及閉孔內肌腫脹，密度減低，腹壁廣泛出血，提示腹腔及腹膜后廣泛感染、腹壁出血、腸穿孔；外科無法干預，予反復輸血、抗感染及針對原發病的治療，患兒仍有腹痛、腹脹，體位輕微改變即出現大量腹壁出血，家長放棄治療，死亡。

P4：女，發病年齡1歲8個月，因“皮疹伴肌無力6個月”在當地住院。查體：聲音低微、全身散在皮疹、廣泛皮膚潰瘍、水腫，肌無力，CK升高，肌電圖呈肌源性損害，大腿肌肉MR提示肌肉明顯腫脹改變，診斷JDM，給予MP沖擊(10 mg·kg-1·d-1×3 d)，Pred及硫唑嘌呤(AZa)口服，皮疹及肌力未見好轉，改為CTX沖擊(每次75 mg·kg-1，每2周1次)，IVIG(每次10 g×10次)治療3個月，治療后病情仍然進行性加重，出現大量皮膚破潰，嚴重肌無力，飲水嗆咳，并出現腹痛，遂于病程6個月時轉入我院住院。查體：全身水腫，皮膚散在大量紫紅色斑疹、破潰及結痂，高春征(+)，不能抬頭、不可扶坐，聲音低微，心肺查體無特殊，腹軟、腸鳴音弱，四肢近端肌力3級。入院后查CK正常，CRP、血沉輕度增高。腹部增強CT提示腸壁增厚。再次予MP(20 mg·kg-1·d-1×3 d)、CTX(2 g·m-2·d-1×2 d)治療，病情稍緩解，7 d后再次加重，給予利妥昔單抗 (250 mg·m-2)，皮疹、肌力及腹痛無好轉，由于全身衰竭未行胃腸鏡檢查。予自體造血干細胞移植(AHSCT)治療，過程中經歷曲霉菌肺炎、心功能衰竭、呼吸衰竭、急性腎損害，住院6個月后病情穩定出院。目前隨訪1年余，病情穩定，皮疹愈合，肌力正常，無腹痛，復查抗NXP2抗體轉陰。

2 討論

JDM是一種主要累及皮膚及橫紋肌的慢性非化膿性炎癥的自身免疫性疾病，病理為廣泛的血管炎[1,2]。該病也可以累及呼吸系統、神經系統、消化系統等，其中合并嚴重消化道受累如腸穿孔的報道罕見。檢索PubMed數據庫，共檢索到JDM合并嚴重消化道受累及腸穿孔的文獻7篇[3-9]，其中有詳細資料記錄的共12例患兒。起病年齡4～11歲，平均5.8歲，最初治療為Pred和MTX或Aza，治療后原發病緩解不理想；出現消化道癥狀為治療后2個月至9年，7例<6個月；首發消化道癥狀均為腹痛、部分伴發熱、嘔吐；穿孔部位：十二指腸穿孔8例( 67%)，結腸穿孔3例(25%)，空腸穿孔1例(8%)，胃幽門部穿孔1例(8%)，食管頸部穿孔1例，部位不詳1例(8%)；其中5例患兒多部位或多次穿孔。僅2例有原發病治療記錄，均予激素沖擊治療，且其中1例予血漿置換和CTX沖擊；11例行外科手術。死亡3例，余好轉出院；均未進行肌炎特異性抗體檢測。

本文4例均為重癥JDM，包括嚴重皮膚受累、皮膚潰瘍及全身水腫。首發癥狀1例為皮疹，2例為雙下肢無力，1例為皮疹伴雙下肢無力；嚴重時3例出現廣泛皮膚潰瘍，4例肌力均在3級以下。經大劑量MP及CTX沖擊以及多種免疫抑制劑治療效果差，為難治性JDM，病情持續不緩解。文獻報道的12例病例平均5.8歲，出現消化道穿孔的時間為診斷JDM后2個月至9年，多數在6個月內出現。本文4例患兒起病年齡<5歲，平均年齡為3.3歲，嚴重消化道受累發生在診斷JDM后的2～10(平均7.3)個月。16例患兒出現消化道受累時首發癥狀均為腹痛，部分有發熱及嘔吐。P1和2出現腹痛并未意識到JDM消化道受累，持續腹痛1月余，來我院時已經腸穿孔，其穿孔時間并不清楚。P3發生腸穿孔的整個過程在住院期間，開始表現為嚴重腹痛，多次腹部超聲、腹部立位片及腹部增強CT提示右下腹低回聲包塊影，一度懷疑闌尾炎，同時有腸管淤張、腸壁薄、局部結腸炎，經過積極治療原發病及抗感染病情一過性緩解，隨后很快出現嚴重腹痛、皮下積氣，行腹部增強CT及超聲提示腸穿孔、彌漫腹壁出血、腹腔及腹膜后廣泛感染，其具體穿孔時間不清楚，推測可能開始腹痛即是穿孔表現，并非所謂的感染或者單純原發病腹痛，提示JDM一旦出現腹痛，特別是持續性腹痛要高度警惕消化道穿孔可能性。

關于JDM合并腸穿孔的部位，在文獻報道的12例患兒中，8例有穿孔部位的記錄，其中7例為十二指腸穿孔，且多為腹膜后穿孔；本文2例明確穿孔部位患兒也為十二指腸穿孔；此外空腸、結腸亦可發生穿孔，部分病例為多部位、多處穿孔以及反復穿孔[8]。與常見外科急腹癥腸穿孔不同的是，JDM合并腸穿孔臨床癥狀不典型，尤其是十二指腸腹膜后穿孔診斷常被延誤，所有穿孔的患兒并無明確外科急腹癥表現，如突然腹痛加重、氣腹及板狀腹等，常常不知道何時穿孔，部分病例發現穿孔時已經形成包裹或者內瘺(P1和3)。因為腹膜后穿孔腸液和氣體不能蔓延到腹腔而是直接進入腹膜后，可以引起腹痛和腰痛卻無板狀腹。所有穿孔病例均合并嚴重感染，故腹痛時經常伴隨發熱。

JDM出現腸穿孔原因，有學者提出口服糖皮質激素、非甾體抗炎藥和MTX可能促進胃腸道潰瘍和穿孔的形成，激素在治療1個月后或累計劑量超過1 g的病例可能出現腸潰瘍及穿孔[8]。由于JDM本質是血管炎，故十二指腸潰瘍穿孔的基本病理可能也是血管炎，Schneider[5]等認為潰瘍發生在十二指腸近端、十二指腸球部主要與藥物有關，而降部和腹膜后的潰瘍穿孔與血管炎相關，可能是腸道血管炎引起血栓形成和血管閉塞導致腸道缺血壞死所致，文獻[6]行穿孔部位病理檢查提示為腸缺血及穿孔也印證這一觀點；也有文獻[3]報道切除腸段的病理檢查并無血管炎表現，提示其發生腸穿孔的具體機制并不清楚。P1造瘺口病理也未見血管炎表現，并且出現消化道癥狀前激素已經減到很小劑量，穿孔以后給予大劑量MP和CTX沖擊后病情反而好轉，故并不支持藥物因素所致，而是支持疾病本身活動導致，但是否是血管炎直接引起穿孔需要進一步研究。

JDM出現腹痛要警惕是腸穿孔還是JDM相關血管炎，因為單純血管炎只需要積極治療原發病，而穿孔則需要立即手術處理，有學者提出JDM消化道血管炎由于血管和腸道痙攣引起的腹痛多表現為間斷性，而穿孔為持續性；另外如果積極治療JDM后腹痛仍然不緩解要考慮腸穿孔可能性，文獻報道腹部增強CT可更好、更早期地發現腸穿孔[3]。因此，一旦懷疑腸穿孔應及早行腹部增強CT檢查，如果一次檢查不能確定應該動態復查腹部增強CT早期發現腸穿孔。本文4例患兒腹部增強CT提示3例腸穿孔，1例腸壁增厚。

JDM腸穿孔病例可同時合并穿孔部位附近的動脈破裂，P2合并右肝動脈管壁破裂出血，文獻[7]報告1例合并十二指腸近端腸系膜動脈出血，因此臨床JDM患者出現難以解釋的Hb降低也要警惕合并動脈破裂出血。本文3例患兒合并泌尿系統受累，包括輸尿管結石、腎盂輸尿管擴張及輸尿管狹窄[10]，這些均可能與血管炎累及泌尿系統有關。

關于NXP2抗體，文獻報道在成人皮肌炎中該抗體與惡性腫瘤相關[11]，與男性、吞咽困難、肌痛、外周性水腫和鈣質沉著相關[12]；而兒童患者常見報道為容易發生鈣質沉著[13]。Aouizerate等[14]首次報道該抗體陽性與JDM胃腸道受累有關，評估了23例JDM患者的臨床、生物學和組織學表現，并對26項組織病理學參數進行多元分析后提示，NXP2抗體陽性者胃腸道受累更多，隨訪發現其緩解率更低，并提出這一類JDM需要更積極的治療，但文中未提到胃腸道受累具體的臨床資料。本文4例均為抗NXP2抗體陽性，并且病情重，緩解率低，支持上述觀點，臨床上抗NXP2抗體陽性JDM患兒如果原發病長期不緩解，一旦出現腹痛要警惕腸穿孔可能。

關于JDM合并腸穿孔治療及預后，文獻中有治療記錄的4例患者出現穿孔后均使用糖皮質激素和(或)免疫抑制劑治療(其中1例予血漿置換)，同時予外科腸壞死切除和穿孔修補術，治療后死亡3例，1例死于十二指腸反復多發穿孔，1例術后死于ARDS，另1例死因不詳。本文4例患兒均是在外院治療數月至1年，病情不緩解來我院，病程中曾予大劑量MP、CTX及IVIG 等治療，P2緩解后自行停藥病情復發，余3例均顯示對大劑量MP及多種免疫抑制劑效果差，為難治性病例。P1穿孔后經過外科行橫結腸、十二指腸造瘺術，并MP及CTX沖擊等治療后2年病情緩解，肌力恢復正常，遺憾在行修補消化道瘺口術后猝死；P2十二指腸多處穿孔，手術放置十二指腸空腸管失敗，且合并嚴重感染、休克，入院后很快死亡；P3應用一次抗CD20單抗后一度緩解，隨后出現腹痛及腸穿孔，由于腹壁肌肉彌漫出血死亡；P4為重癥JDM，有大量皮膚潰瘍、肌力下降、飲水嗆咳及全身水腫，病程中出現腹痛，腸壁增厚，對常規治療無反應，遂行AHSCT，移植后原發病在6個月左右緩解，腹痛消失，并且復查抗NXP2抗體轉陰，隨訪1年皮疹消退，肌力正常。提示JDM一旦發生嚴重消化道受累腸穿孔，病死率高(6/16，37.5%)，需要早期識別，積極外科干預，同時治療原發病，如果仍然效果不佳，AHSCT可能是一個合適的選擇。本文病例病死率似乎高于文獻報道，分析原因可能與本文報道患兒發病年齡較早、病情相對更加危重、對原發病治療反應不佳、前期使用了大量的激素和免疫抑制劑、穿孔部位手術難度大、就醫晚等因素有關。

致謝：首都兒科研究所附屬兒童醫院普通外科李龍教授、李旭和李頎副主任醫師，血液腫瘤科師曉東及劉嶸主任醫師團隊，重癥監護室曲東主任醫師團隊。