藥品上市許可持有人制度下的供應商質量審計探討

翟鐵偉

（國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心，北京 100044）

藥品上市許可持有人（MAH）制度通常指擁有藥品技術的藥品研發機構、科研人員、藥品生產企業等主體，通過提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件，并對藥品質量在其整個生命周期內承擔主要責任的制度［1］。MAH和生產許可持有人可以是同一主體，也可是2個相互獨立的主體。根據自身狀況，MAH可自行生產，也可以合同方式委托其他生產企業生產。如采用合同委托生產，MAH依法對藥品的安全性、有效性和質量可控性負全責，生產企業則依照委托生產合同的約定就藥品質量對MAH負責。作為《藥品生產質量管理規范》（GMP）的重要組成部分，實施對物料供應商的質量審計是確保藥品質量的重要措施之一。與MAH制度試點前相比，我國MAH與合同委托生產企業對藥品生產所用物料的供應商進行質量審計開始呈現多樣化。隨著MAH制度試點的逐漸深入，供應商質量審計的情形也將變得越來越復雜。

1 政策背景

1.1 MAH制度試點

我國曾對國產藥品實行上市許可與生產許可合一的管理模式，僅允許藥品生產企業在取得藥品批準文號，經GMP認證后才可生產。這種藥品注冊與生產許可“捆綁”的模式，不利于鼓勵創新、保障藥品供應和抑制低水平重復建設。

為了鼓勵藥品創新、提升藥品質量，2015年8月國務院印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號），提出開展 MAH制度試點。2015年11月，第十二屆全國人大常委會第十七次會議通過《全國人大常委會關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》，明確授權北京等10個省（市）進行為期3年的MAH制度試點。國務院及原國家食品藥品監督管理總局也相繼制訂相應文件，推進MAH制度的落地實施。2018年10月，全國人大常委會作出了關于延長授權國務院在部分地方開展MAH制度試點期限的決定，將MAH制度試點工作的3年期限再延長1年。

1.2 GMP對供應商質量審計的要求

制藥行業中，生產藥品所用原料（包括藥用活性成分）、輔料和包裝材料的質量直接影響最終所生產藥品的質量。作為確保物料質量的重要措施，供應商質量審計也成為GMP的關鍵要求。美國和歐盟的GMP、世界通行的活性藥物成分GMP（ICHQ7）均對物料供應商質量審計提出了要求，我國現行GMP也強調了供應商質量審計的必要性，即“質量管理部門應當對所有生產用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產商）的質量體系進行現場質量審計，并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。主要物料的確定應當綜合考慮企業所生產的藥品質量風險、物料用量及物料對藥品質量的影響程度等因素”［2］。

1.3 MAH試點過程中的供應商質量審計

實施MAH制度后，MAH將對藥品全生命周期內的質量負責。按國務院辦公廳發布的《藥品上市許可持有人制度試點方案》（國辦發〔2016〕41號）要求，藥品上市許可持有人應當與受托生產企業簽訂書面合同及質量協議，約定雙方的權利、義務與責任［3］。

作為影響藥品質量的直接因素，藥品生產所用物料的采購、檢驗、放行等行為，MAH大多采用與合同生產企業合同約定的方式來實現，從而確保藥品生產所用物料的質量，但供應商的質量審計工作往往在雙方合同中未涉及，或未予以明確。實際工作中，在供應商質量審計合同約定不明的情況下，有些由MAH自行負責，有些由合同生產企業實施，有些雙方均有參與。我國應當采取更有效、效率更高的供應商質量審計措施以確保所采購物料的質量。

2 現狀與問題分析

2.1 原料、輔料和包裝材料的歷史監管狀況

原料（包括藥用活性成分）、輔料、包裝材料的供應商是藥品生產整個供應鏈的上游環節，也是各國藥品監管部門曾希望能延伸監管的環節，但根據對藥品風險的分析及藥品監管資源的限制，原料（包括藥用活性成分）、輔料、包裝材料供應商的審計和評估最終還是交給了MAH或藥品生產企業，只保留了原料中的藥物活性成分的部分監管檢查行為。

藥物活性成分（原料藥）：我國原料包括大部分藥物活性成分，絕大多數屬于原料藥，按照法規定義屬藥品，由藥品監管部門監管。生產和經營原料藥均需符合藥品GMP 或《藥品經營質量管理規范》（GSP）［4］。相對而言，政府監管較嚴格，在供應鏈中供應商的風險較低，但原料藥是藥物發揮藥理作用的直接成分，其質量好壞在對產品質量影響方面的風險程度最高。

輔料：除少數企業專門生產藥用輔料藥外，很多藥品生產所用輔料由化工企業生產，其應用于藥品市場的產品僅是較少的一部分，大部分產品是供應除藥品之外的其他市場（如食品、個人護理品、工業領域）。國內的藥用輔料歷史上實施注冊批準，但相當數量的輔料屬化工品，未實施注冊管理，藥品監管部門也未進行嚴格監管。藥用輔料的供應鏈風險同樣存在，且由于政府監管相對較弱，在供應鏈中的風險會更高。

包裝材料：藥品生產所用內包裝材料原來大多都由藥品監督管理部門進行注冊管理，但大部分外包裝材料包裝材料（包括標簽、說明書等）及相當數量的內包裝材料，均未在藥品監督管理部門注冊或備案，包裝材料質量大多通過下游客戶進行質量審計來確認。

2.2 原料藥、藥用輔料、包裝材料審評審批及監管現狀

2017年，為貫徹落實《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）與《國務院關于取消一批行政許可事項的決定》（國發〔2017〕46號），原國家食品藥品監督管理總局發布《總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），取消了藥用輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器的審批。原料藥、藥用輔料和藥用包裝材料在審批藥品制劑注冊申請時一并審評審批［5］。

調整后，由各省級食品藥品監督管理部門負責對本行政區域內的原料藥、藥用輔料和用藥包裝材料生產企業的日常監督管理。藥品制劑申請審評審批過程中，原國家食品藥品監督管理總局根據需要組織對涉及的原料藥、藥用輔料和藥用包裝材料進行現場檢查和檢驗。

2018年，原國家藥品監督管理總局發布《關于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥用包裝材料登記和關聯審評審批有關事宜的公告（征求意見稿）》中還規定，原料藥、藥用包裝材料、藥用輔料登記人應對其產品質量負責，并在滿足相應生產質量管理要求的條件下組織生產，并被要求積極配合藥品生產企業開展供應商審計［6］。

2.3 MAH制度下的供應鏈

供應鏈：根據美國戰略管理學家邁克爾波特所提出的價值鏈理論，認為價值鏈是從企業內部向外部發展的產物，圍繞著核心企業，通過對信息流、資金流和物流的控制，從原材料采購環節開始，將其作為中間產品和最終產品，交由銷售網絡將產品送至消費者手中，其間涉及供應商、制造商、分銷商和零售商，整個環節形成了一條功能網鏈結構就是供應鏈［7］。

醫藥行業物料供應鏈的復雜狀況：在現有醫藥行業情形下，藥品生產所用物料的供應鏈異常復雜。以供應鏈中較復雜進口輔料為例，國外輔料生產企業生產的輔料，經過各洲銷售分支機構將其輔料發送給中國代理商，中國代理商將該輔料重新貼簽后在國內銷售給某些輔料經營企業。最終MAH從某輔料經營企業采購了該物料。此時，供應鏈異常復雜，既包括了輔料的生產商，又包括了批發企業和最終經營企業，還有重新貼簽的批發商。

原料、輔料、包裝材料供應商的類型：對于MAH而言，其原料、輔料、包裝材料的供應商多種多樣，按經營性質可分為3類，一類是生產型企業，直接從事所供應物料的生產，并將所生產的物料直接銷售；一類是經營型企業，不從事所供應物料的生產，僅作為中間商，從生產商或批發商處采購物料，然后進行銷售；還有一類是生產經營型，直接從事部分供應物料的生產并直接銷售，同時還從其他物料生產商或批發商處采購物料進行銷售。

2.4 現有供應鏈下的供應商風險

MAH自身風險：生產1個藥品一般需要原料（活性藥物成分）、1個或多個輔料、包裝、標簽、藥品說明書等多個物料。如果MAH持有多個藥品，則物料數量更會成倍增加。假設MAH都選取生產型企業作為供應商，則會有多個供應商，且每個供應商都有其生產和質量管理特色。MAH如果對各供應商進行質量審計，工作量大之外，對審計人員的能力要求也很高，挑戰性很高。

供應鏈風險：MAH會根據風險級別不同對物料進行風險分析并分類，可能有些從生產型企業購進，有些從經營型企業購進。為了方便，有時個別MAH所有物料可能外包給第三方采購負責。制藥行業的物料供應鏈往往很長、很復雜，尤其是輔料，從生產廠生產結束到最終MAH使用，會經歷批發商、代理商、零售商等多個環節，有些批發商還會重新包裝、重新貼簽。一般而言，從直接從生產企業購進，對供應商的審計較易實現，達到審計目的。對經營企業，確保對供應商質量審計并達到其目的，實現起來往往較困難。

隨意選擇供應商的風險：隨著互聯網的迅猛發展，各類信息會極快地傳遞至信息需求者。MAH一旦發布原料、輔料、包裝材料的需求信息，在確定供應商前，會收到大量可能成為潛在合格供應商的信息。實際工作中，藥物研發或技術人員在首次購買物料時往往不加考慮，隨意選擇1個供應商自行進行采購，給后續的供應商質量審計和管理帶來極大困難和風險。

物料生產企業的風險：以國發〔2015〕44號文件的發布為標志，2016年至2018年，原國家食品藥品監督管理總局陸續發布關于藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關聯審批的相關公告，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審評審批藥品注冊申請時一并審評審批。盡管各類規章制度均要求輔料生產企業對其產品質量負責，并應配合制劑生產企業開展供應商質量審計。但實際操作中，往往一家輔料生產或經營企業有多個輔料品種，每個輔料有多家制劑企業，若每家制劑企業都來審計，也會影響輔料企業日常工作，使輔料企業無暇應對。

3 發達制藥國家的供應商質量審計

發達制藥國家MAH制度較成熟，各國藥品監管部門也均要求對物料供應商進行質量審計，以確保所使用物料的質量。自2011年國家藥品監督管理局核查中心開展藥品境外檢查以來，尚未發現單純因供應商質量審計方面的檢查缺陷而導致企業檢查不通過的情形［8］。

經對2011年至2018年我國對境外142家次藥品生產企業的現場檢查報告進行匯總分析發現，各國政府監管部門并未規定物料供應商質量審計的固定模式，質量審計形式呈現多樣性。首先，供應商質量審計的方式有書面審計、現場審計、書面與現場結合等方式；其次，現場審計的實施主體有多個選擇，如MAH自行審計、合同生產商進行審計、委托第三方進行質量審計等，甚至對于不同的合同生產產品所用到的物料，同一個MAH可能都會有不同的現場審計實施主體；再次，實施供應商現場審計的深度與廣度也無固定要求，有些僅審計了直接供貨的經銷商，有些還同時審計了物料生產商，甚至個別物料還延伸審計了物料生產商所用的起始物料的供應商。無論供應商質量審計采用何種方式，由誰實施，實施的深度與廣度如何，MAH與現場審計實施主體、物料供應商等均有非常詳細、明晰的商務合同約定。

發達制藥國家的MAH在實施GMP的供應商質量審計過程中，在確保所采購物料質量的前提下，MAH會根據物料的風險程度，結合對MAH自身、合同生產商、物料供應商等各方的綜合分析，選取1個更為科學、合理的供應商質量審計方式。一旦確定如何開展質量審計，則采用合同方式詳細約定各方責任。

4 對策與建議

4.1 以風險管理為原則

考慮到供應鏈的廣泛性和復雜性，需要采用以質量風險管理原則為基礎的各種控制。在可能的情況下，盡量建立詳細的供應鏈流程圖。通過供應鏈流程圖，綜合分析供應商及供應商所供應物料質量的各項風險因素，包括供應商在供應鏈中的位置、所供應物料質量對最終生產藥品質量的影響程度等，最終根據對藥品質量影響的風險分析結果決定如何進行供應商質量審計和評估，以及進行到何種程度。

4.2 明確審計和評估職責

明確MAH與合同生產企業的供應商質量審計和評估職責。雙方職責一般可分為4種情形：一種是MAH采購、檢驗、并放行；第2種是MAH采購、放行，合同生產商檢驗；第3種是MAH采購，合同生產商檢驗，放行；第4種是MAH完全委托生產商采購、檢驗、放行。無論采取何種形式，在明確雙方所采購物料的基礎上，還應進一步明確雙方對供應商質量審計和評估的職責，到底是由MAH直接實施，還是委托由合同生產廠實施，抑或由第三方實施。但無論哪種形式，MAH仍然對物料質量和所生產藥品質量最終負責。

4.3 選擇能溯源生產商的供應商

藥物研發階段開始選擇能溯源生產商的供應商。應當盡可能選擇生產商作為供應商，實在無法做到，應當選擇在供應鏈中盡可能靠近生產商的經營企業，以便能減少溯源的過程。對于同一物料有多個生產商的，還應當要求生產商主動采取條形碼、二維碼等措施，在供應鏈中確保物料不被替換。

制藥行業供應鏈網絡是基于業務關系建立的，各節點企業由于自身實力不同，使得網絡的各個節點存在異質性。MAH制度下，物料尤其是其中某些原料或輔料，往往屬于不平等供應鏈網絡。在物料售賣和采購過程中，由于資源技術的依賴性、合作伙伴的信任度等因素，各節點企業在合作時存在非對稱的雙向強弱關系［9］。

基于供應鏈中各節點企業地位不平等的情況，MAH除需要考慮效率、成本和彈性等要求外，在面對突發事件時，降低脆弱性也是迫切需要的。因此，對于某些物料或物料供應商處于高風險的情形，還需要考慮備選供應商。

4.4 重點審計供應商所建立的質量保證體系

在復雜的物料供應鏈現狀下，MAH如果選擇了經營企業作為供應商，一般很難對物料生產企業進行供應商質量審計。對經營企業的供應商質量審計的重點就應注重其質量保證體系。審計時應注重經營企業采取了何種措施確保所供應物料始終處于受控狀態，包括物料真假、物料追溯、物料在物流過程中的儲存條件。如供應商本身還有重新包裝、重新貼簽等行為，還需對這些行為的質量保證措施進行審計。

4.5 適時利用第三方審計

隨著MAH制度試點的逐步深入，將來的MAH自身可能對物料管控的能力不足，不能或不愿承擔物料采購等工作。此時，可能出現將物料采購的相關工作完全委托第三方進行，甚至出現再委托專門的供應商質量審計第三方來對實施采購的第三方及物料供應商進行質量審計。

如果MAH沒有足夠的審計人員或審計人員沒有足夠的能力覆蓋其供應商，那么委托第三方進行供應商質量審計是一個很好的選擇。MAH可根據對物料和物料供應商的風險評價，選擇是部分委托第三方還是全部委托第三方進行供應商質量審計。

4.6 多渠道收集供應商質量信息

供應商的好與差，其供應物料的質量能否得到確保是需要考慮的關鍵因素。MAH應當從多種渠道收集所用物料的質量。MAH應當充分利用GMP中的年度回顧報告和產品持續工藝確認報告，回顧所用原料、輔料、包裝材料的質量屬性的結果，作為供應商質量審計的資料信息。MAH還可利用互聯網數據庫，定期收集第三方對供應商及供應商供應物料的反饋信息，作為供應商質量審計信息的一部分。

4.7 關注對同一物料的不同要求

MAH如果持有多個藥品，可考慮類似集團采購方式來確定供應商并進行供應商質量審計和評估。隨著行業的發展，甚至可考慮多個MAH聯合統一采購。盡管可能多個產品使用同一物料，但不同產品對同一物料的關鍵質量屬性要求可能有所區別。此時，供應商質量審計前應充分收集各藥品對同一物料的多種不同要求，審計過程中予以重點關注。

5 結語

現代制藥行業中，原料、輔料、包裝材料供應鏈的復雜程度越來越高，同時，我國制藥行業MAH制度也在逐步深入推進。在此形勢下，MAH應當根據自身能力，以風險管理為原則，采取適合自己的有效措施對供應商進行質量審計，最終確保原料、輔料、包裝材料的質量。