套細胞淋巴瘤遺傳學研究進展及臨床價值

姜玲 賈榮飛 楊曉燕（通訊作者）

（上海市徐匯區中心醫院 上海 200100）

套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種少見的B細胞非霍奇金淋巴瘤，約占B細胞非霍奇金淋巴瘤的3%～10%。既往認為該病多為侵襲型，中位生存在3年左右。但臨床上發現少數患者呈現惰性的臨床過程，這類患者中位生存期也較長。隨著2016年病理學分類的更新，將套細胞淋巴瘤結合遺傳學分為三種類型后，套細胞淋巴瘤遺傳學方面的研究就不斷成為關注的熱點。因此，我們通過復習遺傳學的進展來明確其對套細胞淋巴瘤的診斷、治療及預后的價值。

1.lGHV(免疫球蛋白重鏈可變區)

多數學者認為該基因突變的MCL多來自生發中心及以后階段的細胞，臨床上常表現為惰性生長，總的預后較好，但一旦合并TP53突變則預后差。2016年病理分型中白血病無結節MCL常有該基因的突變。

MCL是一種異質性腫瘤。從遺傳學角度看，免疫球蛋白重鏈可變區（immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV)基因突變主要發生在生發中心且依賴抗原刺激及T細胞的作用。在B細胞腫瘤中如檢測到IGHV基因的突變提示腫瘤可能來自生發中心及以后階段細胞。另一方面如果IGHV未突變狀態提示在腫瘤形成過程中沒有接觸抗原刺激或存在以IGHV超突變機制的生物學異常[1]。

目前根據MCL的臨床和生物學特性分為傳統型套細胞淋巴瘤（classic mantle cell lymphoma, cMCL）和惰性套細胞淋巴瘤（indolent mantle cell lymphoma, iMCL)二大類，以前者常見。cMCL腫瘤細胞不進入濾泡生發中心，且多數IGHV基因缺乏體細胞突變，表達轉錄因子染色體性別決定區相關HMG盒（SOX）11。該類患者病情發展快，多有結外病變，預后差。iMCL進入濾泡生發中心，并且iMCL患者的IGHV基因存在頻繁的體細胞突變，但是不表達或低表達SOX11。該病更易在外周血及脾，而非淋巴結中播散，臨床表現為惰性病程，通常會出現如白細胞增多、脾大等類白血病反應。患者在很長的一段時間內無需治療，單純觀察等待就可能獲得較長的一段時間內無需治療。但當腫瘤細胞發生P53基因突變時，iMCL也可迅速進展，轉化為侵襲性強的母細胞型套細胞淋巴瘤（blastoid variant mantle cell lymphoma,BV-MCL)[2]。

臨床價值：IGHV基因的測定可能對細胞的來源判斷有一定的幫助，對于套細胞淋巴瘤的分型提供依據。IGHV突變的套細胞淋巴瘤大多預后較好，可見對預后有一定的預測作用。

2.SOX(SRY-related HMG box)11

SOX11的基因通路還不明確。但公認一部分cyclinD1陰性MCL患者中SOX11呈現陽性，因此在診斷cyclinD1陰性MCL有價值。SOX11基因與蛋白表達沒有共識。SOX11基因對于MCL患者的預后有爭議。

SOX基因家族是在哺乳動物中發現的一類性別決定基因-睪丸因子SRY/sry（sex determination region of Y chromosome）基因家族，其成員的共同特點是編碼的蛋白質均含有一個保守的高機動性分組框（HMG box）結構域，此HMG box由79個氨基酸殘疾組成，能特異性識別DNA序列，與DNA小溝結合，使靶DNA發生彎曲，從而實現轉錄調控功能，在性別決定、神經系統發育等許多胚胎或缺失會導致發育異常和嚴重的先天性疾病[3]。人類SOX11基因位于染色體2p25[4]。研究表明SOX11在神經發生、神經細胞存活和軸突的生長方面具有重要的作用。有作者認為SOX11基因的陽性可能激活CXCR4 PTK2-PI3K ERK1/2通路，使這類MCL歸巢至淋巴結和骨髓，而該基因陰性的患者則不能激活該通路，使SOX11基因陰性的MCL歸巢至血液[5]。有作者報道SOX11基因通過BCL6的轉錄調控，定義了兩種不同亞型的MCL。SOX11基因的表達對于BCL6有抑制作用，從而干擾了B細胞的生發中心的分化[6]。最近有作者報道了SOX11基因能增強BCR信號通路[7]。Malgorzata Szostakowska[8]認為SOX11基因表達對MCL具有高度特異性，可作為微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）檢測的標志物。Zhou等[9]研究表明，miR-223不僅在MCL患者中下調，而且與較差的生存率相關。因此認為SOX11是miR-223的直接靶點。

SOX11蛋白是胚胎發育中促進中樞神經系統細胞分化的一種轉錄因子，可表達于不成熟的神經元和膠質瘤，對于調節神經元細胞的存活和細胞突起的生長有重要作用[10-11]。有學者發現SOX11特異性表達在MCL的細胞核上，可以輔助診斷cyclinD1陰性的MCL。Mozos A等[12]研究發現12例cyclinD1陰性MCL患者中，SOX11核表達均為陽性（100%）。在部分淋巴母細胞性淋巴瘤（LBL）和伯基特淋巴瘤（BL）的細胞核內也有表達[13]。如小B細胞淋巴瘤僅表達CD5而cyclinD1陰性，在無遺傳學分析的情況下，SOX11過表達將支持MCL的診斷[14]。

在MCL中，SOX11與患者生存期的關系尚存在爭議。Wang X[15]對53例MCL進行研究，發現腫瘤細胞的增殖水平與生存期無顯著相關，但SOX11核表達陰性的5例MCL，其生存期明顯短于SOX11核表達陽性的MCL。由此可以推斷，SOX11的核表達與MCL患者的生存期相關。Nygren L等[16]對于186個MCL患者回顧性分析，發現SOX11的MCL常伴淋巴細胞增多、乳酸脫氫酶升高及P53基因陽性。SOX11陰性的MCL患者生存期短。Fernàndez V等[17]研究發現cyclinD1陽性MCL中，SOX11核蛋白陰性的患者與陽性患者相比，生存期長，預后好。近期有研究表明SOX11陰性的細胞株對于硼替佐米、依托泊苷及多柔比星不敏感，推測SOX11陰性的MCL患者對于上述化療藥物無效[18]。

臨床價值：SOX11的檢測對于cyclinD1陰性的套細胞淋巴瘤患者有幫助。SOX11基因陽性的MCL治療上是否可以使用PI3K通路抑制劑、BTK抑制劑有待進一步的臨床研究證實。SOX11的狀態對套細胞淋巴瘤的預后價值有爭議。SOX11是否能作為MRD的標志物有待更多的數據明確。

3.P53

該基因是惡性腫瘤中常見的預后不良的基因。公認該基因陽性的患者對治療的效果不佳，是MCL患者預后不良的因素。有學者認為該基因陽性的患者治療上可以考慮加用靶向治療藥物有助于提高治療效果。

P53基因的改變是眾多腫瘤變化頻率最高的一種分子異常[19]。野生型P53可以與miR-34結合，上調miR-34表達。上調后的miR-34通過抑制下游的細胞周期調節蛋白（CCND）E2、細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）4、CDK6和Bcl-2等基因來抑制增殖，促進凋亡[20]。P53基因異常在MCL的發生和發展中起著重要的作用。

野生型P53蛋白是一種核內磷酸化蛋白，作為一種轉錄因子，可以激活P21基因的轉錄，誘導其表達，而P21蛋白可與CyclinD1-CDK4、CyclinE-CDK2、CyclinA-CDK2、CyclinA-CDK1復合物結合，抑制CDK的活性，阻斷細胞周期的演進；P53蛋白可通過上調促凋亡基因NOXA、PUMA和BAX，下調抗凋亡基因BCL-2和MCL-1誘導細胞凋亡[21]。突變的P53蛋白不但喪失野生型P53蛋白的功能，表達水平增高、半衰期延長，和野生型P53蛋白形成異源寡聚體抑制其活性或使之失活，引起細胞轉化，導致細胞惡性增殖及耐藥[21]。Greiner TC等[22]對53例MCL患者進行P53突變研究，共發現8例（15%）突變。突變者組織學形態與野生型P53患者不同，多表現為變異型，如母細胞樣變型；突變患者中6例有P53蛋白過表達，而野生型患者則沒有。突變患者預后較差，生存期短，中位生存期僅1.3年，明顯低于無突變者（5.1年）。P53突變和蛋白表達有相關性，但并不重疊，兩者均對MCL患者預后產生影響，提示我們應同時檢測突變和蛋白表達來判斷患者的臨床預后。

臨床價值：P53基因突變臨床上常提示高侵襲性，常伴高的MIPI評分，高的Ki-67值，往往預后不良，套細胞淋巴瘤母細胞變常合并P53基因突變。白血病型非淋巴結性MCL通常更穩定，但如存在P53突變預后不佳[23-24]。Obr A等[25]報道了P53基因與β2微球蛋白有關聯，與復雜核型一樣對預后有預測價值。Eskelund CW等[26]研究了183個年輕的MCL提示伴有P53基因突變的中位生存期明顯低于P53不突變的患者（1.8年與12.7年），而且前者有50%的患者在一年內復發。P53突變患者無法從強化的化學免疫治療獲益，提示可以考慮合并新型藥物。P53突變與新型藥物治療R/RMCL的預后無關[27]。一項多中心、開放標簽、單臂Ⅱ期研究，納入50例既往接受過至少1次含利妥昔單抗治療的復發或難治MCL患者，予伊布替尼聯合來那度胺、利妥昔單抗方案治療，主要終點評價總反應率（ORR），中位隨訪17.8個月，ORR 76%，CR 56%。有望改變P53突變的MCL的預后。

隨著精準治療的推進，對于疾病的認識已經不能滿足于現象的分析和總結，更在于基因、蛋白等微觀層面的探索。根據基因改變、蛋白表達等進行的精準治療的理念也在被廣泛的接受。臨床上更期待能通過遺傳學的檢測來預測療效和預后，以協助制定更合理的治療方案。