胰島素樣生長因子-1對胰島β細胞功能的影響

盧世文 余麗菲（通訊作者）

（廣西醫科大學第二附屬醫院心內科 廣西 南寧 530000）

隨著人們飲食結構改變變化，長期攝入高濃度游離飽和脂肪酸和葡萄糖會導致體內胰島β細胞數量下降和功能缺陷，即“脂毒性”和“葡萄糖毒性”。目前口服降糖藥雖能顯著降低血糖，但往往以耗竭胰島β細胞為代價，最終還需要依靠胰島素完全替代治療。近年最新研究[1]表明lGF-l有助于降低胰島β細胞的凋亡并促進分泌，因此有可能從根本上解決糖尿病問題，有巨大的發展前景。

1.lGF-1的生物學特性

Salmon等[2]發現了一種單鏈多肽，同源性研究顯示其與胰島素的分子結構相似度高達45%，同時與胰島素在功能和受體上相重疊，并擁有類似胰島素樣的作用稱之為lGF-l。因其具有永久促生長效應又被稱為神經營養因子。

2.lGF-1抗細胞凋亡機制

細胞凋亡即細胞程序性死亡（PCD），是由于體內局部環境出現生理或病理上變化進而導致機體內部依照一定程序細胞自發性死亡。IGF-1抗凋亡的機制主要有兩種，分別是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑和磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K)途徑。這兩種途徑最主要是激活胰島素底物受體-1(IRS-1)。

2.1 PI3-K途徑

當IGF-1和胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）結合后，在酪氨酸激酶作用下前者絡氨酸磷酸化進一步促進IRS-1活化。當IRS-1被活化后又會將PI3-K加以激活，進而促進絲氨酸激酶（AKT)和磷脂酰肌-3(PIP3)結合，同時促使3-磷酸肌醇依賴蛋白激酶(PDK1)發生磷酸化，最終促使絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B(KT/PKB)被激活，進而IGF-1信息進入細胞核內介導細胞相應基因轉錄系統啟動。首先BAD調動因子（Bcl-2家族）被啟動而發生磷酸化，同時和Bcl-xl相分離導致促凋亡效應丟失，與此同時，Caspase凋亡蛋白酶（Apafl)會與被分離后的Bcl-xl結合使得Caspase活化被抑制[3]。Ueki K[4]等將小鼠胰島β細胞IGF-1受體敲除，發現其核轉錄因子MafA和AKT磷酸化減少，出現β細胞凋亡增加，血糖明顯升高。Srinivasan S[5]等發現在IGF-1作用下，大鼠胰島細胞瘤細胞系（RINm5F)胰島素受體RNA表達發生增高約80%，細胞凋亡減少和內質網膜穩定性提升。Castrillo等發現PI3K抑制劑LY294002和wortmmanin抑制劑能抑制IGF-1對干擾素-γ和脂多糖所誘導的一氧化氮合酶-2(NOS-2)的表達，同時阻斷IGF-1抗凋亡作用。結果表明IGF-1能夠介導H3K信號轉導途徑阻止INS-1細胞的凋亡和抑制NOS-2合成。

2.2 MAPK途徑

該途徑與PI3K較為相似，但從效果上來看略差。IGF-I與受體結合促進IRS-1活化。鳥氨酸交換因子(SOS)、生長因子結合蛋白2(GRB2)與活化的IRS-4三者會共同將三磷酸鳥苷結合蛋白（RAS)加以活化，順序將下游RAF-1激酶加以激活，進而介導MAPK磷酸化，這時相應的Bcl-2基因轉錄系統被啟動，Caspase活化被阻止。Aikin等發現IGF-1能夠通過PI3K的激活來對c-Jun氨基末端激酶（JNK)/MAPK的抑制降低細胞凋亡作用，且兩者互為拮抗。SP600125（JNK/MAPK抑制劑）也具備一定的抗凋亡效果，但其敏感性不如PI3K途徑。Liu等發現LY294002ER（PI3K抑制劑）在IGF4對凋亡的抑制作用方面起到重要的作用，但PD98059（MAPK抑制劑）卻無任何作用。表明IGF-1抗凋亡PI3K信號轉導途徑與MAPK信號轉導途徑無相關。

IGF-1同樣可以通過細胞核因子kB(NF-kB)表達下調來提升抑制核因子a(iKB-a)活性提升，進而發揮出細胞因子誘導β細胞（INS-1)凋亡的保護作用。據相關研究顯示，在患有胰島炎的NOD鼠中，IGF-1抑制Fas/FasL所介導的凋亡死亡受體途徑，可降低細胞凋亡。通過進一步研究表明IGF-1對老鼠體內血清谷氨酸脫竣酶抗體（GAD-Ab)陽性率有一定調節作用，胰腺病理學檢查結果顯示IGF-1能夠顯著降低胰島炎指數。

3.lGF-1對胰島素分泌及血糖調節作用

IGF-1是否會對胰島細胞產生直接作用以及其與胰島素分泌的關系研究目前國內外還較為少見。當前研究結果表明高血糖水平糖尿病患者體內IGF-1水平相對偏低，究其原因是因為高血糖濃度會對IGF-1的合成和釋放起到很大的影響。Acerini等驗證了IGF-1對53例T1DM患者的治療效果。結果顯示，IGF-1對胰島細胞合成代謝情況有著顯著的改善效果，同時對糖基化血紅蛋白HbAlC水平有一定的調節作用。動物體內實驗結果則顯示胰島素有助于IGF-lmRNA水平提升。另有研究發現在胰島β細胞生長及胰島素合成和分泌方面，IGF-1有一定影響。當前有關IGF-l作用機制還不甚了解，其有可能是借助絲/蘇氨基酸PKA/PKB途徑來促進胰島修復加速功能改善和胰島β細胞的生長。另有研究表明有可能是借助蛋白激酶C(PKC)來對β細胞特異性轉錄因子PDX-1活性的刺激來促使胰島素合成和分泌增加。

4.應用前景及存在問題

IGF-1在本質上是一種神經生長因子，能減少神經元死亡，促進軸突和外周神經元的生長；在血管內皮細胞上也有IGF-1受體存在，推測糖尿病微血管并發癥和IGF-1受體間存在一定關聯；IGF-1可提高中度慢性腎功能不全患者肌酐清除率、腎血流量和腎小球濾過率，但是其臨床作用效果及機制尚未確定。

IGF-1在應用時有可能會存在體重變化、面部水腫、心率加快、體位性低血壓、肌肉腫脹疼痛等不良反應，停藥后可消失。重組IGF-1半衰期短，有效治療劑量偏高，生產工藝復雜成本高，無口服劑型需要多次靜脈注射，臨床推廣難度大。當前針對IGF-1的基礎研究還在繼續，國外已有IGF-1制劑的臨床試用，但其依舊有待進一步研究和實踐證實。

總而言之，IGF-1減少胰島β細胞的凋亡，促進胰島素分泌，有助于機體血糖控制和穩態維持，是一種理想的新型降糖藥。