臨床前期主觀認知功能下降的研究現狀

張丹丹 綜述,邵延坤 審校

(吉林大學中日聯誼醫院 神經內科，吉林 長春130033)

癡呆嚴重影響老年人的生活質量,阿爾茨海默病 (AD)是癡呆的主要類型,β淀粉樣蛋白(Aβ)被認為在AD的進展中發揮著重要作用[1]。主觀認知功能下降(SCD)是從認知正常到輕度認知障礙(MCI)需要經歷的階段,對SCD的研究有望為AD的早期識別、早期干預提供幫助。本文對SCD的概念、診斷、研究方法等進行綜述。

1 SCD的概念和診斷標準

主觀認知功能障礙(SCI)概念最早是由Reisberg等在1982提出[2],有主觀的記憶下降主訴,但沒有客觀證據,并對記憶減退有適當的擔心。此后出現了眾多的相關術語,如主訴記憶障礙(SMC),SCI,輕度認知障礙前期(Pre-MCI)等,各文獻中經常互用,沒有嚴格的界限,為交流研究帶來極大的不便。2010年,Rodda等[3]明確提出了SCI診斷標準。總結來看有兩條核心標準,主訴有記憶障礙,客觀認知測試正常。

直到2014,SCD的術語及診斷標準才由SCD協作組(SCD-I)正式提出[4]。SCD是指個體主觀上認為自己較之前正常狀態有記憶或認知功能下降,但客觀的神經心理測驗可以在正常范圍,介于認知功能正常和MCI間。SCD與SCI有理由認為只是相同概念的不同說法,decline反映了個體認知惡化的進行性性質,impairment不能反映持續性的特點,故有理由認為SCD這個術語更恰當。由于影響主觀感受的因素眾多,如其他神經系統疾病、精神性疾病、藥物等副作用等,與客觀檢測到的表現之間存在多樣性,且現有的客觀神經心理測評量表少有用于診斷SCD,為提高SCD預測AD的特異性,現診斷SCD多為除外性,即除外非癡呆人群中的MCI,同時具備SCD的疊加標準的第1和第4條,就可以認為是AD臨床前期的SCD[5]。疊加標準共8條,其中主訴為持續性記憶力下降和存在對記憶力下降的擔憂更可能發展為AD,更具有診斷SCD的意義[6]。

2 SCD與AD臨床前期、MCI、AD關系

2011年,美國國立老化研究院和阿爾茨海默病協會[the US National Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA) group]將AD分為癡呆階段、癡呆前有癥狀階段、無癥狀臨床前AD階段三個階段。MCI是介于認知正常與癡呆的一種中間階段,即癡呆前有癥狀階段,患者出現主、客觀認知功能障礙,但尚未達到癡呆標準,可以被認為介于AD與SCD之間。Dubois等[7]制定的臨床前期AD的診斷標準認為當同時具備生物標志物Aβ和tau變化時,發展為AD的風險最高,才可定義為臨床前期AD。現認為部分SCD是臨床前期AD的某一階段。SCD的轉歸可能是向MCI或癡呆轉變、穩定不變、認知障礙癥狀消失。其轉歸與多種因素有關,如年齡、性格特點、情緒狀態、教育程度、文化、遺傳因素等。Reisberg等[8]的研究發現SCD患者比健康人群認知下降速度更快,從SCD轉為MCI要15年左右,從MCI到AD需要7年左右。Geerlings等[9]研究結果表明,對于認知功能障礙還不明顯的老年人,記憶不良反應是AD的一個相對強烈的預測指標。然而也有研究提示SCD與AD的關系并不明顯,這可能與實驗的研究手段及SCD診斷標準不同有關。

3 SCD 的研究手段及進展

2011年NIA-AA診斷標準已將生物標志物納入其中,并對如何使用生物標志物增加AD和MCI臨床診斷的可靠性進行了說明。由于納入生物標志物極大的提高了AD診斷特異性。部分SCD的人群可能是AD臨床前期的人群,生物標志物在SCD人群的表達、對SCD的輔助診斷作用及對AD的預測作用成為熱點。目前關于SCD的生物標志物研究主要包括腦脊液生化指標和核磁共振、PET等功能影像學檢查。

3.1 腦脊液中β-淀粉樣蛋白、tau蛋白

低水平的腦脊液Aβ蛋白表明淀粉樣蛋白在腦內沉積形成老年斑增加,而高水平的腦脊液t-tau蛋白和p-tau蛋白表明神經原纖維纏結增多。Colijn等[10]總結眾多研究提示β-淀粉樣蛋白、tau蛋白變化從SCD到AD越來越明顯,對隨著時間認知下降的SCD患者有一定的預測意義,但不能區分認知正常的老年人和SCD患者,進展性SCD有更低Aβ蛋白表達量、更高的tau蛋白表達量。van Harten等[11]提出Aβ42是進展為MCI或AD的最強預測因子,從側面驗證了Jack等[12]提出的生物標志物模式。還有研究傾向于使用腦脊液異常蛋白的比值對AD發病進行預測。Sierra-Rio等[13]研究示具有異常CSF比率(Aβ42/ p-tau)的72.4%受試者(83%MCI和27%SCD)在5年隨訪期間進展為癡呆,而具有正常比率的組中18.7%受試者發展為癡呆。提示異常腦脊液蛋白比值的SCD更可能進展為AD。 腦脊液蛋白不能區分認知正常的老年人和SCD患者可能與SCD的特異性低,受多種因素影響有關。

3.2 結構磁共振成像(sMRI)

sMRI主要通過線性測量和體積測量來評估AD患者的大腦變化。AD結構磁共振成像主要表現為全腦的萎縮,特別是海馬、海馬旁回及顳葉新皮質區。Jessen[14]比較AD、MCI、主觀記憶力障礙和健康對照組的內嗅皮質(EC)和海馬體積,他們的體積大小序列均為健康對照> 主觀記憶障礙> MCI> AD,表明主觀認知下降的患者存在與AD相似的結構變化,該研究結果也反映了AD神經變性的時間順序。Saykin[15]的研究也表明SCD與遺忘性輕度認知障礙有相似的灰質改變。近期研究[16,17]也表明SCD與AD存在相似的改變,還提出了更為細致的相似與差別及新的研究方向。通過對sMRI的研究我們發現只有記憶力下降主訴的患者已經存在與AD相似的顱內結構改變,這為我們客觀識別AD臨床前期SCD提供可能,但結構磁共振現在在臨床的應用主要是排除其他的中樞神經系統病變。

3.3 功能磁共振成像(fMRI)

fMRI將正電子發射斷層掃描技術與MRI兩項技術優勢結合起來,通過檢驗血流進入腦細胞的磁場變化而實現腦功能成像,包括任務態fMRI和靜息態fMRI,它們給出更精確的結構和功能關系。默認網絡(default mode network,DMN)被稱為核心腦區(hub),在全腦信息整合方面發揮了關鍵作用,包含如內側前額葉皮層、扣帶回后部、楔前葉、頂下小葉等的腦區,且與其他腦區具有較高的連接度。Huijber等[18]的研究證明認知正常的老年人,與年輕人相比,在情景記憶任務期間調節海馬激活和內嗅皮層失活的能力降低。在認知正常但Aβ陽性的老年人中調節內嗅皮質中的活性能力下降,但對海馬調節正常,提示內嗅皮層可能為DMN中最早被Aβ蛋白攻擊的部位。Edelman等[19]的研究觀察到的臨床前AD患者在執行記憶任務時內側顳葉激活增加,可以作為神經變性期的生物標志物。默認模式網絡中的重要功能連接在阿爾茨海默病中被破壞,可能與Aβ蛋白神經毒性有關。Shelin等[20]研究表明Aβ蛋白陽性的老年人,在認知或行為改變之前,靜息狀態連接存在差異,且與AD的差異類似,提示可以使用靜息狀態fMRI檢測Aβ異常沉積的早期表現。功能磁共振的研究對于認識及早期識別AD提供可能,但目前研究多是分析AD病理改變對腦功能影響的研究,且對Tau蛋白對腦功能的影響研究還較少。

3.4 彌散張量成像(DTI)

DTI可以用來顯示腦白質內神經傳導束的走行方向,通過多個參數如平均彌散率(MD)、徑向擴散率(DR)、各向異性分數(FA)、相對各向異性(RA)、容積比指數(VR)等還能夠顯示白質纖維束髓鞘的完整性及緊密度,實現對人的中樞神經纖維精細成像。Selnes等[21]的研究中SCD患者與認知正常對照受試者相比,DR和MD存在廣泛的變化。表明白質在早期認知障礙中就發生了改變。Selnes等[22]進一步的研究發現與腦脊液生物標志物相比,DTI是癡呆和AD特異性內側顳葉萎縮的更好預測因子。但也有文獻提出不同觀點,如Kiuchik等[23]研究提示正常對照組和主觀認知障礙組在彌散張量成像和體積分析之間沒有統計學上的顯著差異。故DTI在AD預測作用還需要進一步研究以證實。

3.5 氟代脫氧葡萄糖(FDG)PET

氟代脫氧葡萄糖PET,常用于檢測神經變性病患者的腦代謝情況,正電子核素18F可以被PET探測并形成影像,葡萄糖是人體三大能源物質之一,將正電子核素18F標記在葡萄糖上,即18F-脫氧葡萄糖(18FDG),是目前PET-CT顯像的主要顯像劑。Scheef等[24]研究提示主觀記憶力下降患者與正常對照組相比右側內側顳葉代謝存在改變,支持了SCD作為AD臨床前期的概念。

3.6 腦淀粉樣蛋白沉積PET顯像

Aβ蛋白是老年斑的主要成分,是引起AD的重要物質,碳11標記的匹茲堡化合物B正電子發射斷層掃描(PIB PET)能夠觀察不同腦區的Aβ蛋白沉積情況,為我們觀測Aβ蛋白,共同研究AD的病理學和顱內結構、功能改變等提供可能。Snitz等[25]觀察到57%(8/14)的SCD患者PIB陽性,而認知正常志愿者隊列的這一比例為31%(26/84)。提示SCD的患者具有更高的腦Aβ沉積。Tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結也是AD的主要病理學改變,目前已有一些PET示蹤劑用來顯示Tau蛋白的沉積,為我們更好的研究AD病理、識別臨床前期提供客觀依據支持。

4 展望

主觀性認知功能下降為AD研究開辟了新的疆域,雖然有一定的發展,但在我國的研究還處于起步階段,對SCD的研究仍存在一些亟待解決的問題,首先名稱使用混亂,因實驗的研究角度不一樣,命名及診斷標準也不一樣,這要求我們盡快提煉出共同承認的名稱。SCD受多種因素影響,與MCI及AD的關系尚不十分明確,需要我們在診斷標準明確的情況下進一步進行大數據、多樣本的研究。神經心理學檢查方法的缺乏限制了發展,我們需要簡單有效的量表來識別SCD,以獲取更多的經驗和樣本。SCD的研究手段中腦脊液檢測的有創性、PET的高成本性限制了其應用及發展,多模式MRI的應用前景樂觀,但現多用于實驗研究。目前對SCD的治療也無藥物推薦,非藥物干預尚需進一步驗證。對SCD需要在標準化、多研究手段聯合應用下多角度、多中心、大樣本、長時間的研究,來提高其對AD預測的準確性。