1例房顫導管消融術后肝功能異常抗凝治療藥學監護*

楊 萍，沈艷琳，張金蓮，李莉霞

（上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部，上海 200092）

根據2016年歐洲心臟病學會年會（ESC）歐洲房顫管理指南，對于藥物治療無效、有癥狀的陣發性發房顫患者，導管消融治療的推薦級別為ⅠA類，推薦為一線治療。無器質性結構性心臟病患者ⅠA類推薦決奈達隆、普羅帕酮、索他洛爾、氟卡尼等治療藥物，冠狀動脈心臟病、瓣膜病、顯著左室肥厚的患者ⅠA類推薦決奈達隆、索他洛爾、胺碘酮，心衰患者ⅠA類推薦胺碘酮。胺碘酮作為抗心律失常藥物的一類用藥，臨床應用十分廣泛。抗凝是房顫患者必不可少的治療，可預防循環栓塞的發生，最大限度地減少并發癥（如腦栓塞）的發生。對于穩定抗凝治療階段合并服用胺碘酮可增強華法林的抗凝效果，延長凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR），但會增加出血事件的發生風險［1］故兩藥聯用時應注意華法林劑量的調整。本研究中通過對1例射頻消融術后合并使用胺碘酮及華法林并出現肝功能異常的病例分析，為臨床藥師更好地開展藥學監護提供參考。

1 臨床資料

患者，男，55歲，因反復心悸1年入院。既往無高血壓、糖尿病史，否認吸煙、嗜酒史，曾行闌尾切除術。現病史：入院前1年出現陣發性心悸，發作時無明顯誘因，發作時自覺心率較快，最高為180次/分，持續5～10 min，休息可緩解。查心電圖示房顫，予以阿司匹林、倍他樂克治療。近1個月發作頻繁、持續時間延長，加大藥物劑量無法控制。為進一步治療，門診以“心律失常（陣發性房顫、CHA2DS2-VASc 0分、房早、短陣房速）”收治入院。近日患者精神可，食納、睡眠可，大、小便正常，體質量無明顯變化。

2 臨床檢驗與檢查

2.1 生化檢驗

入院查血常規示：白細胞計數4.1×109/L，中性粒細胞計數48.3%，紅細胞計數 4.33×1012/L，血小板計數194×109/L，余均正常；肝功能示：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）18 U/L，天門冬酸氨基轉移酶（AST）14 U/L，均正常；腎功能示：尿素氮 6.58 mmol/L，肌酐 80 μmol/L；尿酸291 μmol/L；甲狀腺功能示：游離三碘甲狀腺原氨酸4.52pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸 20.14pmol/L，總三碘甲狀腺原氨酸1.58nmol/L，總甲狀腺素134.10nmol/L，促甲狀腺素 2.01 μU/mL；凝血指標示：D- 二聚體0.05 mg/L，INR 0.97；電解質示：鈉 142 mmol/L，鉀4.3 mmol/L，氯 104 mmol/L；心功能指標示：B 型利鈉肽原78.99 pg/mL，肌鈣蛋白 0 ng/mL；血糖、血脂水平均正常，尿常規、糞便常規未見異常。

2.2 檢查

患者入院心電圖顯示：竇速、房早、時呈成對出現、短陣性房速。心電監護示：陣發性快速型房顫。24 h動態心電圖示：竇性心律、房早（連發成對）短陣性房速、陣發性心房顫動。心電彩超示：各房室大小正常范圍，室間隔與左室后壁厚度正常，左室收縮功能未見異常，左室舒張功能稍減退；輕度二尖瓣反流，輕度三尖瓣反流；心律不齊。冠脈CT示：冠狀動脈前降支、回旋支、右冠未見明顯管腔狹窄。食道造影示：未見明顯器質性病變，經食管超聲心動圖左心耳及左心房內未見明顯異常。

3 診治過程

患者入院后完善各項檢驗檢查，排除手術禁忌證，于入院第4天導管消融術。術后，給予胺碘酮注射液300 mg靜脈滴注，每日1次，以及胺碘酮片200 mg口服，每日3次，抗心律失常。術后第2天，加用華法林2.5 mg口服，每日 1 次。INR 值目標范圍為 2.0～3.0。術后第6天，復查肝腎功能指標，發現ALT上升至90 U/L，AST上升至60 U/L，出現肝損傷，停用胺碘酮靜脈制劑，加用保肝藥物谷胱甘肽1.2 g靜脈滴注，每日1次。術后第8天，查肝酶指標，ALT繼續上升至203 U/L，AST上升至135 U/L，停用胺碘酮片劑，繼續使用保肝藥物。常規監測INR值，術后第6天，INR值為1.23，第 8 天為 2.24，第 12 天為 2.73，第 16 天升至3.17。臨床藥師通過藥學查房發現，患者無出血癥狀及體征，考慮由藥物引起的可能性極大。臨床藥師針對所用藥物，分別從藥物相互作用、不良反應等方面進行排查，認為可能是胺碘酮引起的肝臟損傷及胺碘酮與華法林相互作用引起INR值異常升高，建議將華法林減量至1.875 mg，口服，每日1次，建議被采納。術后第 18天，復查INR，繼續上升至3.9，藥師建議停用華法林，建議被采納。復查肝功能指標，恢復正常，ALT 50 U/L，AST 20 U/L。術后第 20 天，復查 INR，降至 2.21，藥師建議重新啟動抗凝治療，加用華法林1.25 mg，口服，每日1次；術后第24天，復查INR為1.41，建議華法林加量至1.875 mg口服，每日1次，建議被采納。患者體征平穩，心率70次/分，律齊，未及額外心音，心電監護顯示竇律，準予出院，囑患者出院后繼續監測INR值，及時調整劑量。

4 討論

4.1 患者肝功能異常原因分析

對于患者術后發生肝功能損傷的原因，藥師從疾病因素和藥物因素方面進行分析后發現，一些疾病因素如乙肝、慢性肝病、心力衰竭、瘀血性肝病等可引起肝酶升高，但患者既往無肝病史，且入院查肝酶指標是正常的，無心力衰竭癥狀及體征；在治療過程中使用抗心律失常藥物胺碘酮注射液及片劑、控制心率藥物美托洛爾緩釋片、抗凝藥物低分子肝素、華法林，以及輔助藥物磷酸肌酸鈉、蘭索拉唑。其中，美托洛爾肝臟不良反應罕見；泮托拉唑出現肝臟不良反應非常罕見，曾出現黃疸的嚴重肝損害、伴或不伴肝衰竭；抗凝藥物低分子肝素可增加血中某些酶的水平（轉氨酶），華法林出現肝臟不良反應非常罕見，曾出現可逆肝酶升高、瘀膽性肝炎等；輔助用藥磷酸肌酸鈉未提及有此類不良反應。《胺碘酮抗心律失常治療應用指南2008》中提及，胺碘酮導致肝功能損傷的發生率為15%～30%，靜脈應用發生肝臟損害較口服多見。LEWIS等［2］的一項前瞻性研究發現，口服胺碘酮治療后出現無癥狀性轉氨酶水平升高者25例（24.04% ），出現有癥狀性肝損傷者 3 例（2.88% ）；HUANG等［3］回顧性分析802例胺碘酮靜脈用藥患者，101例（12.59%）出現肝損傷，其中肝功能輕度異常92 例（11.47%），重度異常 9 例（1.12%）。根據《國家藥品不良反應評判標準》，藥師認為患者出現暫時性的肝酶升高可能與胺碘酮藥物的使用相關。胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物，脂溶性高、分布容積大、半衰期長（平均56 d），主要經肝臟CYP450酶代謝，代謝產物去乙基胺碘酮也具有藥理活性，且比胺碘酮的半衰期長。考慮引起肝損傷多與胺碘酮及去乙基胺碘酮毒性相關。1）線粒體毒性。胺碘酮的苯并呋喃環可破壞肝細胞線粒體氧化和電子傳遞過程，同時乙基胺碘酮也能抑制呼吸鏈，從而導致線粒體失活，氧化磷酸化解偶聯，β氧化受損，引起肝毒性［4］。2）自由基機制。胺碘酮在抑制電子傳遞鏈的同時可產生大量活性氧，使線粒體通透性轉換孔道開放，導致線粒體膜上的細胞色素C釋放觸發凋亡，引起肝細胞壞死。3）酶抑制作用。胺碘酮及乙基胺碘酮可明顯抑制 CYP2D6，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C8，導致藥物濃度增高，直接損害HepG2細胞，還增加經肝酶代謝而有潛在肝毒性藥物的濃度。靜脈使用胺碘酮出現不良反應多考慮與助溶劑聚山梨醇酯80相關，其毒性作用有肝細胞膜損傷，破壞細胞完整性，增加細胞滲透性，致轉氨酶漏出；抑制肝細胞內三磷酸腺苷活性，減少胺碘酮與肝細胞的結合與運輸；抑制CYP3A4和Pgp13，影響胺碘酮代謝。

4.2 抗凝治療方案分析

患者反復心悸發作1年，查心電圖示房顫，予以阿司匹林、倍他樂克治療。近期發作頻繁，藥物治療效果不佳，以“陣發性房顫（CHA2DS2-VASc 0分）”收治入院，行導管消融術治療。根據《2016ESC房顫管理指南》，CHA2DS2-VASc評分≥1分的患者推薦抗凝治療。消融術后處于高凝狀態，主要是由于凝血系統、抗凝系統及纖溶系統三方面失衡所致，且可延續到術后24～48 h［5］。血栓栓塞是消融術后嚴重的并發癥，發生率較高。因此，抗凝治療對于預防術后血栓事件的發生十分重要。根據《2012HRS/EHRA/ECAS房顫導管和外科消融專家共識》，應在消融后當天或第2天繼續應用華法林治療，在INR達2.0前，應用低分子肝素或普通肝素過渡。術后至少需要抗凝2個月。患者在術后第1天使用低分子肝素抗凝，第2天加用華法林抗凝，與低分子肝素重疊使用3 d。在服用華法林過程中，患者INR值上升平穩，達到目標范圍，但術后16 d出現INR值異常升高。藥師分析發現，患者在導管消融術后肝酶升高，出現暫時性的肝功能損傷。肝臟是凝血因子合成的主要場所，如凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ，還有凝血通路中重要的纖維蛋白原、凝血酶原等，肝功能受損可能導致凝血因子合成不足，從而影響凝血途徑的激活，凝血酶原時間延長，間接增強華法林的抗凝作用。華法林是雙香豆素類抗凝藥，通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的活化而發揮抗凝作用［2］。華法林主要在肝臟代謝，通過CYP450酶，主要是經過CYP2C9代謝，肝功能受損可能會影響華法林的代謝。當肝臟功能損傷，可能導致代謝酶合成障礙及活性減弱，華法林代謝減慢，體內華法林的消除減慢，其抗凝作用會增強。此外，患者術后合并使用抗心律失常藥物胺碘酮注射劑及片劑，胺碘酮常用作房顫患者復律及維持竇性心律治療，療效顯著。胺碘酮口服吸收遲緩且不規則，生物利用度約為50%，長期服藥半衰期為13～30 d。有較高的血漿蛋白結合率，華法林同樣與血漿蛋白結合率很高，胺碘酮可能與其競爭蛋白受體，使血中游離的華法林濃度升高。胺碘酮及其活性代謝產物脫乙基胺碘酮通過抑制CYP2C9和CYP1A2的活性，使（S，R）-華法林的代謝受到抑制，尤其是抑制S-華法林代謝為主要代謝產物S-7-羥基華法林的過程受抑制，導致血中S-華法林質量濃度升高，其抗凝作用增強［6］。胺碘酮通過非選擇性降低華法林清除率，使（S，R）-華法林的血漿質量濃度均顯著升高，導致PT明顯延長［6］。胺碘酮可使心房顫動患者出血風險增加3.2倍（P＜0.01），是華法林所致出血的極高危因素［7］。國外有研究發現，胺碘酮與華法林合用，在相同達標INR情況下，華法林平均降幅為44%，兩藥相互作用的高峰出現在第7周，胺碘酮的維持劑量與華法林的劑量呈負相關［1］。結合本例患者，使用胺碘酮后出現INR值異常升高，經過臨床藥師干預，及時調整劑量與停藥，INR恢復至目標范圍，后維持劑量減少1/4（1.875mg/d）。患者出院時給予用藥宣教，注意食物及藥物對華法林抗凝作用的影響，每周監測INR值，及時調整劑量，使其維持在目標范圍。

可見，臨床藥師在治療過程中應關注胺碘酮可能出現的不良反應，定期復查肝功能、甲狀腺功能和肺功能指標等，為患者提供安全有效的藥學監護。由于胺碘酮可增強華法林的抗凝作用，治療過程中華法林應注意減量1/4～1/2。臨床藥師進行用藥宣教，使用華法林的過程中應注意藥物及食物對其影響，監測凝血酶原時間及INR值，及時根據INR調整劑量，注意有無出血癥狀等，為臨床安全合理用藥提供幫助。