支氣管哮喘的治療進展探析

汪祖柱

(湖北省陽新縣人民醫院 湖北 陽新 435200）

支氣管哮喘是慢性肺病。據流行病學調查，近年來全球范圍內支氣管哮喘患病率為5%～6%，發達國家發病率為7%～8%，呈逐年上升的趨勢。根據調查結果，中國哮喘發病率1%～4%。它對人們的健康和生命安全構成嚴重威脅。本文針對支氣管哮喘臨床治療進展進行分析，從支氣管哮喘的發病機制，藥物治療，傳統用藥以及新藥研發與非藥物治療等方面進行綜述。

1.支氣管哮喘的發病機制

哮喘和慢性阻塞性肺疾病都是氣道阻塞性疾病，但炎癥類型，免疫細胞和炎癥介質之間存在顯著差異。已經證實，哮喘是各種炎癥細胞和免疫細胞的一種高反應性，可逆性和重建性疾病。近年來的研究結果表明，氣道高反應性和氣道炎癥在形成過程中均參與肥大細胞的作用，利用腫瘤壞死因子直接輔助T淋巴細胞活化，同時也能產生許多炎癥介質，能有效促進過敏性炎癥的產生，氣道炎癥介質對氣道平滑肌收縮有間接作用。一些激素因素影響這種感覺神經，導致局部軸突反應，非膽堿能神經引起支氣管平滑肌進一步收縮，促進氣道高反應性的形成，誘發哮喘的發生。

2.支氣管哮喘的傳統藥物治療

2.1 糖皮質激素治療

臨床實踐發現，糖皮質激素的療效比較廣泛，長期吸入糖皮質激素可使氣道炎癥明顯改善，修復引起氣道上皮炎癥的炎癥損傷，治療哮喘有一個顯著的效果，目前已被公認為有效的抗炎藥。目前臨床上應用蔡多羅米、色甘酸(色甘酸鈉)、白三烯調節劑、吸入型長效β2受體激動劑和茶堿等均可作為輔助糖皮質激素治療。

近期文獻報道，輕度持續性哮喘患者和低水平吸入糖皮質激素治療效果不佳，增加ICS劑量和聯合應用長效β2受體激動劑的臨床療效無差異。目前，新一代糖皮質激素類藥物正在改進，療效更加準確，不良反應得到有效控制，安全性和有效性得到顯著提高。

2.2 茶堿治療

現代藥理學研究結果顯示，茶堿具有顯著的擴張支氣管的作用，近期有文獻報道，低血清濃度的茶堿便可以對肥大細胞、單核細胞、T細胞以及巨噬細胞的核因子κB活性產生顯著的抑制作用，并且能夠有效降低炎性細胞因子的基因表達。

2.3 抗膽堿能藥物治療

臨床研究發現，哮喘患者氣道膽堿能神經緊張度升高明顯，膽堿能神經反射會明顯增強，因膽堿能神經在氣道內分布不是很均勻，在氣道上較多，在小氣道中比較少，所以使用抗膽堿能藥可以有效地擴張支氣管。研究證實，D4等炎性介質可直接影響該氣道平滑肌，引起氣道收縮，抗膽堿能藥物對舒張氣道阻力功能不是很明顯，因此膽堿耐藥性的應用效果已有一定程度的抑制。最近的文獻報道，新開發的嗅覺抑制劑可以對M3受體產生強烈的選擇性抑制作用，其效果持久，不易產生耐藥性。但值得注意的是，藥物強度和速度相對于β2受體激動劑的作用并不是很理想，如果兩藥聯合應用可獲得更好的治療效果，使氣道舒張效果更持久，與茶堿結合后藥物的應用，會增加平喘的效果，值得臨床關注。

2.4 β2受體激動劑治療

β2受體激動劑可以通過對β2受體的激發和激活腺酸環化酶，使得細胞內環磷酸腺苷含量顯著增加，細胞內CAMP濃度顯著增加，使支氣管平滑肌擴張，顯著緩解哮喘效應。目前，福莫特羅的臨床應用是一種長效，有效的β2受體激動劑，具有療效快，持續時間長的特點。最近有研究者推薦fumotro聯合吸入糖皮質激素作為治療中重度支氣管哮喘的首選藥物，可取得較好的治療效果，改善預后。

3.新近使用與正在研究開發的藥物

3.1 抗IgE治療

有研究證實，一種Fc單克隆抗體IgE抗體片段經封閉游離IgE后，可使IgE和肥大細胞及嗜堿性粒細胞受體有效阻斷，最終達到抑制介質釋放的效果。有些學者在大鼠身上發現，獲得了IgE水平。可有效降低哮喘中變應原性炎癥反應。目前治療變應性哮喘IgE單克隆抗體的哮喘得到了廣泛的應用，它可以加重哮喘的緩解，并且可以減少ICS劑量的應用，使患者的生活質量得到顯著改善。但重要的是要注意這些抗體在臨床應用中可能會誘發過敏反應，所以臨床醫師應該注意在應用過程中及時區分和有效治療。

3.2 TNF-α封閉療法

根據研究結果顯示，在眾多哮喘患者當中，只有5%-10%的人群屬于危重患者，部分患者自身能夠對吸入型糖皮質激素做出抵抗反應，所以臨床的質量效果并未得到良好體現，但是TNF-α封閉療法的研發改變了這一現狀。TNF-α是一種促炎介質，對哮喘的免疫系統起到了重要的調節作用，其中可以促進支氣管與肺部炎癥的形成，并且產生氣道高反應。TNF-α單倍體克隆抗體已經運用于臨床試驗，它屬于一種細胞因子免疫調節劑，能夠對多種分子或者細胞的毒性部位產生閉合作用，因此阻止TNF-α和受體進行接觸，最終激發TNF-α介導多種免疫細胞功能，從而有效抑制不良損傷。通過大量的臨床試驗證明，TNF-α單倍體克隆抗體可以高效預防并且質量因為TNF-α過量而導致的嚴重疾病。

3.3 磷酸二醋酶抑制劑治療

研究證實，兩種酷磷酸酶（PDE）尤其是PDE4能調節炎癥細胞對哮喘有顯著療效，其對嗜酸性粒細胞，淋巴細胞和嗜中性粒細胞，氣道平滑肌等都有顯著的調節作用。作為目標，這種酶是目前治療炎性肺病的新方法。這類藥物可引起胃腸道不良反應等，在將來的臨床治療中應引起重視。

3.4 抗原特異性免疫治療

所謂抗原特異性免疫治療是一種開展治療原因的新方法，利用純化抗原疫苗和標準化治療特應性哮喘，療效安全，尤其適用于粉塵、動物皮屑和花粉過敏患者。目前已有研究證實，通過舌下給藥過敏原特異性免疫，近期對治療的效果可以有效緩解患者的臨床癥狀，有效縮短發作時間，并且可以減少用藥量，長期療效可調節免疫功能，改變過敏性疾病的臨床過程，促進患者康復。有學者對78例支氣管哮喘患者進行抗原特異性免疫治療，發現本組治療效果明顯優于對照組，支氣管哮喘發作時間明顯縮短，比對照組用藥量較低。

3.5 新型吸入性長效支氣管舒張劑和激素

除了開發新的生物制劑之外，研究人員還改進了目前用于治療哮喘的藥物劑型。這種改善主要集中在長效吸入β-2激動劑，長效吸入激素和兩者的長期組合。已被批準用于慢性阻塞性肺疾病患者使用長效β2受體激動劑有茚鏢，其劑型比長效β2受體激動劑具有更長的半衰期，可每天使用1次。這種長效制劑的使用簡化了哮喘的治療并提高了患者的依從性。此外，一種長期的藥物膽堿，溴化物已經開發出來，目前正在北美進行大規模臨床試驗，對慢性阻塞性肺病患者進行觀察，其對哮喘患者的療效有望進一步提高 觀察和評估。

4.支氣管哮喘的非藥物治療

目前臨床常用的非藥物治療為支氣管熱成形術，手術應用無線電波燒除哮喘患者氣道過多平滑肌的方法，從而減輕氣道高反應性，最終緩解癥狀，控制哮喘支氣管平滑肌痙攣，適用于中，重度患者。

支氣管熱成形技術又被稱作支氣管鏡射頻消融熱支氣管成形技術，主要運用原理就是通過無線電波來灼燒哮喘患者氣道中多余的平滑肌，從而有效地減少氣道高反應，減輕和控制哮喘支氣管平滑肌痙攣的現象，對于重度或者中度患者較為適用。呼吸道的平滑肌細胞是呼吸道的主要組成部分之一，其具備特別重要的生理功能，一旦氣道平滑肌細胞異常，那么呼吸道系統則會隨之病變。平滑肌細胞增生，會導致呼吸道狹窄，從而導致人產生哮喘，這是哮喘最為主要的病因。根據研究調查顯示，BT的介入質量可以有效地控制哮喘病情，通過治療時間的延長可以減少患者的發病率，并且依靠藥物就可以有效地控制和維持后期病情。BT是哮喘患者使用多種藥物療效不佳的根源之一。但治療風險大，過敏性氣道加重呼吸困難，遠期效果不明。

5.總結

典型的支氣管哮喘的病理特點是以呼吸道慢性非特異性炎癥為主，近年來隨著哮喘病理生理，不同炎癥表型特征的研究深入，使得支氣管哮喘的治療方式不斷更新，傳統藥物治療，新藥治療及非藥物治療手段不斷發展，使臨床治療效果顯著提高，但仍存在一些不足，需要不斷深入研究和開發，為今后臨床治療提供可靠的理論依據。