中國頭頸腫瘤病人致病新靶標被發現

上海交通大學醫學院張健課題組通過大規模腫瘤病人外顯子測序數據映射人類蛋白結構組，發展優化了AlloDriver方法，實現從臨床樣本中高通量且更加精準地識別驅動腫瘤發生的敏感靶標，并利用該方法發現了中國人群頭頸部腫瘤（HNSC）的全新靶標PTPRK，相關研究成果發表于國際著名期刊《核酸研究》。

惡性腫瘤當前已成為威脅人類健康的第二大危險因素，每年約有960萬人被癌癥奪去生命。惡性腫瘤的發生具有較高多樣性，同一表型的腫瘤往往由不同的基因突變所驅動。如能精準發現每個腫瘤病人發病的個體化致病基因及其對應蛋白，不僅可以為腫瘤臨床診斷提供依據，而且也為研發抗腫瘤創新藥物提供從病人來源的原創靶標。腫瘤的驅動基因是指該基因的突變可以在特定的微環境中誘導細胞腫瘤化并對其生長起到促進作用的基因，而從突變來識別腫瘤驅動基因可以給臨床治療提供靶點。

張健課題組在前期研究中已發現和腫瘤驅動相關的突變主要富集在蛋白的變構位點（allosteric site）和正構位點（orthosteric site），并建立了從臨床突變直接識別腫瘤驅動蛋白的方法AlloDriver。在此基礎上，研究人員進一步加入突變的結構性質和動力學特征對蛋白功能的影響，發展了第二代AlloDriver方法，通過腫瘤病人測序的外顯子數據映射到已知的人類蛋白結構上，提取在人類蛋白變構位點和底物位點發生的突變，來評估突變對蛋白在腫瘤進展中的驅動作用，從而識別個體化的腫瘤驅動蛋白。

頭頸部腫瘤（HNSC）是全球第六高發的癌癥，每年有約60萬病例被確診,病人的5年生存率仍然只有50%左右，尚無靶向HNSC的特異性靶點。利用AlloDriver，張健等從HNSC病人樣本中發現了一個新的靶點蛋白酪氨酸磷酸酶受體類型K（PTPRK），該蛋白通過位于變構位點的驅動突變L1143F發揮致瘤作用，并在多個細胞系中獲得驗證，研究成果為HNSC的創新藥物發現提供了全新靶點。