血管性血友病因子與肺栓塞的研究進展

周 賢，袁開芬，趙國厚

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支，導致一系列疾病或臨床綜合征的發生，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞等[1]。PE起病急，臨床表現不典型，常見表現為胸痛、呼吸困難、咳嗽等，易與心絞痛、肺炎、主動脈夾層等相混淆而延誤治療。PE主要為來源于下肢深靜脈的血栓栓塞，目前普遍認為肺血栓栓塞癥和深靜脈血栓形成為同一疾病的不同臨床表現和(或)同一疾病的不同發展階段。隨著醫學影像技術飛速發展，CT肺動脈造影對PE檢出率明顯提高，臨床對PE的認知也在逐漸提高；但由于PE臨床癥狀隱匿，仍易發生漏診、誤診。因此，尋找敏感性及特異性高的檢驗指標，對PE早期診斷具有重要意義。血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)為反映血管內皮功能障礙的特異性標志物，血栓性疾病(如中風)時，機體vWF可出現異常[2]。作者從PE流行病學概述、vWF與血栓栓塞、vWF與PE等方面進行綜述，旨在為PE診斷提供參考。

1 PE流行病學概述

2004年，一項關于我國的靜脈血栓栓塞流行病學分析發現深靜脈血栓形成與PE年總發生率分別為0.17‰、0.04‰，院內死亡率分別為7.3‰、23.8‰[3]。1950年至2000年，北京協和醫院針對239例PE患者進行回顧性研究發現，PE年平均診斷例數由3例/年逐漸升至20.6例/年，這表明PE的發病率每年都在增加[4]。一項北京朝陽醫院1997年至2008年對全國60所醫院PE發病率調查顯示，PE發病率由原來的0.03%上升到0.14%，而病死率則由25.11%下降至8.65%，且PE發病率隨年齡增加而增高[5]。歐洲心臟病學會發布的2014年PE診斷和治療指南指出，PE是今天對人類健康構成威脅的第三大常見心血管疾病[6]。PE起病急、病死率高，約25%PE患者以猝死為臨床結局。國內阜外心血管病醫院曾針對PE合并肺動脈高壓的70例患者隨訪10年后發現其病死率逐年遞增[7]。

PE最主要的危險因素為深靜脈血栓形成，其次為年齡、心腦血管疾病、腫瘤、抗血管生成藥物的使用、流感、巨細胞病毒感染等[8]。國內有研究報道，呼吸系統慢性疾病亦為PE的危險因素，其原因可能為：凝血系統與炎癥反應時有許多交叉的分子及細胞相互影響[9]；炎癥可使血液凝固性增加而形成血栓，白介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎性介質可促進血小板生成及增加血小板反應性，C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α等可增加白細胞表面組織因子表達而使內源性凝血途徑增強，炎癥反應所致的補體激活、壞死、凋亡可通過提供關鍵的細胞膜表面來促進高凝狀態，在此基礎上可以進行凝血的啟動和增強[10]。2014年歐洲心臟病學會關于PE指南指出，PE的臨床診斷主要靠肺動脈血管造影，但相關前瞻性診斷性試驗顯示其敏感性僅為83%[11]。因此，尋找PE更靈敏的檢測方法為目前臨床研究重點。目前針對PE的治療主要為溶栓及抗凝兩部分；抗凝治療又分為胃腸外抗凝藥(如低分子肝素、黃達肝葵鈉)和口服抗凝藥(如華法林、利伐沙班、達比加群酯)。

2 vWF與血栓形成及炎癥

vWF是一種具有粘附功能的高分子糖蛋白，在巨核細胞和內皮細胞中合成。分別儲藏于血小板α-顆粒和Weibel-Palade體中；vWF有3種存在形式：①可溶于血漿的vWF；②內皮下(細胞外基質)vWF；③儲存顆粒中的細胞vWF[12]。vWF是八因子(FⅧ)的保護性載體分子，并保護其避免失活[13]，vWF主要功能是介導血管損傷部位的初始血小板粘附。在損傷的血管壁上形成血栓是一種復雜的過程，涉及多個粘附分子(vWF，膠原，纖維蛋白原和纖連蛋白)及血小板表面受體(GPIbα，GPVI，β1和β3整聯蛋白)。vWF具有2種主要受體，GPIb-IX-V復合物中的GPIbα和整合素αIIbβ3[14]。

vWF介導血小板與受損的血管內皮細胞粘附，使vWF及纖連接蛋白同GlPlb/llla相結合，進一步誘發血小板聚集、促進血小板活化；循環血液中vWF與FVlll結合為vWF-Ⅷ:C復合物，且vWF能增加此復合物穩定性、促進復合物的形成和釋放，而且還可將復合物趨化至血小板豐富的凝血區參與凝血途徑。

血栓栓塞發生于動脈和靜脈。動脈血栓通常因血小板激活不當導致心肌梗塞和缺血性腦卒中，而靜脈血栓形成(如深靜脈血栓形成)通常與凝血活性增強，產生富含纖維蛋白的血栓有關。臨床中，FVⅢ和vWF水平的升高與靜脈血栓形成的風險增加有關；血栓栓塞病因學研究的縱向調查顯示，FVⅢ和vWF與靜脈血栓栓塞獨立相關[15]；而萊頓大學血栓形成傾向的影響研究表明，vWF升高對靜脈血栓形成風險的影響是由于FVⅢ水平升高所致[16]。在受損靜脈中對內皮下基質的最佳血小板粘附需要vWF，vWF和FVⅢ兩者對于閉塞血栓受損小靜脈的形成是必不可少的。vWF在靜脈狀態下促進體內血小板內皮相互作用起到了重要作用[17]。vWF為目前反映血管內皮功能是否受損的特異性標志物，當內皮細胞正常時，血漿中的vWF含量不多；但在內皮細胞受損時，釋放入血的vWF顯著增多[18]。

vWF除了在血栓形成中的作用，還參與了炎癥過程。體外實驗表明，vWF通過作為白細胞受體P-選擇素糖蛋白配體1和β2整聯蛋白的配體來促進白細胞粘附[19]。此外，vWF結合的血小板還可在高剪切應力下支持白細胞束縛和滾動，且vWF以嚴格血小板和GPIbα依賴的方式促進血管中白細胞的外滲[20-21]。

3 PE與vWF

通常血管內皮的損傷可觸發凝血過程，血管內皮損傷后可使表面內皮細胞發生脫落，血液接觸到內皮下組織的膠原纖維后，vWF即在血液循環中起作用。在正常情況下，通過肺循環的血小板是無活性的形式，很少與肺微循環相互作用；肺血栓栓塞發生后，血栓進入肺血管或在肺血管移動而致機械性堵塞及磨擦，且肺血管阻塞后可發生湍流和(或)血流中斷，可致局部缺血缺氧及血液流變學改變，使肺血管內皮功能受損；肺血管內皮被損傷后，血小板可直接或間接通過血漿蛋白(如vWF等)介導，在受損的血管內皮上粘附，并被激活后釋放大量血管活性物質，啟動凝血纖溶系統，出現局部纖溶系統及凝血功能失衡，致血栓進一步形成、擴大。

Kehrel等[22]關于PE動物實驗顯示，在急性PE中，升高的vWF在24 h達到峰值并且vWF在PE發生后10 d仍保持高水平。這提示急性PE發生后血液為持續高凝狀態，且該實驗結果證實了目前國內外關于急性PE溶栓時間窗為10～14 d的理論依據。楊冀萍等[23]研究發現，肺血栓栓塞癥患者血漿vWF含量與PE面積大小有關，可反應血小板粘附力增強以及肺血管內皮受損。因此，vWF可為PE診斷或排除指標之一，且在PE溶栓或抗凝治療中vWF的波動能反應疾病轉歸。

由于PE對患者生活及健康造成巨大影響，目前對PE其血栓前狀態的研究已成為熱點。vWF被用作血栓形成前的血管內皮細胞受損的標志物，其檢測血栓性疾病的重要性已被證實[24]。因此，檢測vWF可對PE及抗凝治療提供幫助。