21基因檢測對激素受體陽性類乳腺癌的預后及治療指導作用

黃晶晶，李順波，郭 丹

目前，激素受體陽性類早期乳腺癌的治療方式仍存在爭議，部分患者僅予以內分泌治療便能獲得較高的生存率，也有患者需進行化療降低復發率和病死率。乳腺癌異質性較強，臨床上醫生大多根據臨床病理因素或Adjuvant! Online[1-2]等工具來預測復發風險，并決定治療方式。但并非所有患者在化學治療中的獲益都是均等的，輔助化療產生的經濟負擔、不良反應增加了患者的心理、經濟壓力，降低了生活質量和依從性。如何在化療的風險和獲益中取舍、確定化療獲益人群、避免過度治療從而減少不良反應并提高生活質量是目前急需解決的問題。

1 21基因檢測概述

21基因檢測是Paik等[3-6]美國國家外科輔助乳腺癌和大腸癌研究計劃(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP)B14和NSABP B20等相關研究中，選取雌激素受體陽性(estrogen receptor-positive，ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(human epidermal growth factor receptor-negative，HER2-)、淋巴結陰性患者的石蠟包埋腫瘤標本，采取逆轉錄聚合酶鏈反應技術(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)，結合相關文獻、基因庫及患者的預后狀況，從250個候選基因中篩選出21種基因，并根據這21種基因的表達狀況計算復發風險評分(recurrence score，RS)：0～100分。RS<18為低度復發風險，18≤RS≤30為中度復發風險，RS≥31為高度復發風險，據此RS評分預測激素受體陽性類早期乳腺癌的10年遠期復發轉移風險，并預測化療療效。研究結果如下：RS<18、18≤RS≤30、RS≥31百分比分別為51%、22%、27%；所對應的10年遠處復發率分別為6.8%、14.3%、30.5%。

21基因分為2大類：16個腫瘤相關基因及5個參考基因。16個腫瘤相關基因包括：①增殖相關基因：Ki67、STK15、BIRC5、CCNB1、MYBL2；②侵襲相關基因：MMP11、CTSL2；③HER2相關基因：GRB7、HER2；④激素相關基因：ER、PGR、BCL2、SCUBE2；⑤其他：GSTM1、BAG1、CD68。5個參考基因包括：ACTB、GAPDH、GUS、RPLPO、TFRC。其中，激素相關基因、GSTM1、BAG1是有利基因，其高表達可致低RS值；而增殖相關基因、HER2相關基因、侵襲相關基因和CD68是不利基因，其高表達可致高RS值。

近年來，各國多項研究均證實，RS評分不僅能有效的評估激素受體陽性類早期乳腺癌的預后情況，還能預測化療療效[7-8]，對臨床醫生制定治療方案有顯著影響，使化療獲益較低的人群免于化療，避免過度醫療。因此，包括美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在內的各臨床指南、共識，先后將21基因RS納入激素受體陽性早期乳腺癌的治療決策中[9-11]。

2 21基因RS評分對低危、高危患者治療決策的影響

Lee等[8]在一項研究中發現，在21基因檢測前，ER+早期乳腺癌的治療決策為：化療+內分泌治療(簡稱CHT)為70.8%，僅內分泌治療(簡稱HT)為29.2%。在21基因檢測后，3組共有54.2%的患者治療決策被改變，其中51.4%是由CHT更改為HT，2.8%由HT更改為CHT。各組的改變情況為：低危RS評分患者，有66.7%的患者治療決策被改變，均由CHT更改為HT；高危RS評分患者，有10%的患者治療決策被改變，均由HT更改為CHT；中危RS評分患者，有41.7%的患者治療決策被改變，其中6.7%由HT更改為CHT、35%由CHT更改為HT。與Paik等[3-6]的研究基本一致：RS評分與完全病理緩解呈正相關，RS≥31組中的患者更可能從化療中獲益；RS<18組若有化療，則從化療中獲益較少；但在中危患者中尚不能確定。

3 21基因RS評分對中?；颊叩闹委煕Q策的影響

雖然21基因檢測對RS<18及RS≥31患者的化療療效預測作用已經得到了多項研究的支持與驗證。但其對RS評分在18～30分之間患者輔助治療決策的改變，仍具有較大爭議，還難以確定中?；颊呤欠裥枰焄12]。因為化療益處的不確定性，相較于RS低、高危組人群，中?；颊呔哂懈叩摹澳[瘤相關痛苦”[13]。在該類患者中，醫生大多根據臨床病理因素綜合考慮是否化療。Fried等[14]將中危的患者分成低-中危(RS 18～25)和高-中危(RS 26～30)2個亞組。21基因檢測前：RS 18～25組治療建議為CHT和HT的患者分別為24.1%和75.9%；RS 26～30組CHT和HT分別為43.8%和56.2%。21基因檢測后：RS 18～25組CHT和HT分別為10.1%和89.9%，主要是由CHT改為HT，與RS<18類似；RS 26～30組CHT和HT分別為71.9%和28.1%，主要是由HT改為CHT，與RS≥31類似。但目前缺乏相關權威性的前瞻性研究來證實這種治療決策的改變是否有利于降低復發率或提高生存率。因此，RS評分中危的患者是否需要化療仍是難題，已成為目前的研究熱點。如何使中危評分有利于制定治療方案而不是增加患者的焦慮，仍需進一步探索[15]。

4 21基因RS評分對淋巴結陽性患者治療決策的影響

最初的21基因檢測主要在ER+、HER2-、淋巴結陰性的患者間進行。隨著研究的開展[2,16-18]，逐漸發現在淋巴結陽性(主要是pN1)的ER+、HER2-乳腺癌中，RS評分仍能預測復發、死亡風險。多項研究[2,17-18]證實ER+、HER2-、淋巴結陽性的乳腺癌患者，若RS評分較低，死亡率也較低。Dowsett等[2]在一項1 231例患者的研究中發現RS與9年遠處復發率呈正相關:在淋巴結陰性(N0)患者中，RS低、中、高危組的9年遠處復發率分別為4%、12%、25%；在淋巴結陽性(N+)患者中分別為17%、28%、49%。Peethambaram等[20]在一項納入了15 028例有效病例的研究中發現在RS≤25的患者中，淋巴結狀況與化療呈顯著正相關，但在RS≥26患者間無明顯相關。RS<18組N1mi、N1、N2/N3化療率分別為24.1%、39.5%、70.9%(P<0.001)；RS 18～25組N1mi、N1、N2/N3化療率分別為63.1%、67.1%、83.3%(P<0.001)；RS 26～30組N1mi、N1、N2/N3化療率分別為85%、85%、88%(P=0.88)；RS≥30組總化療率在85%～94%之間，其中N1>N1mi>N2/N3(P=0.16)。其他類似研究提供的有限性證據也表明[2,17-19]，RS對N+患者的治療決策影響及療效預測作用仍是顯著的。一項正在進行的前瞻性研究S1007 or RxPONDER，將患者(ER+、HER2-、1～3枚淋巴結陽性、RS≤25)隨機分配至HT治療或CHT治療組中，將會提供最適合這類患者的治療建議[21]?；谝陨涎芯浚琋CCN指南中建議淋巴結陽性(1～3枚)的ER+乳腺癌患者行21基因檢測。

5 21基因RS評分對醫、患治療信心的改變

Torres等[22]在21基因檢測前后，通過調查問卷的方式，分別統計醫生及患者對治療決策的信心。結果分析發現，在獲得RS評分前，基于臨床病理因素制定治療方案，有41%的患者對能否從化療中獲益感到疑惑，在獲得RS評分后降低至23%；在獲得RS評分前，64%的醫生對自己的治療決策有信心，在獲得RS評分后增至88%，由此可見，21基因RS評分可提高醫患的治療信心，并增加患者的依從性及配合度。

6 21基因在不同人群中的檢測率

Peethambaram等[20]研究發現，不同種族、年齡、疾病狀態等人群中，21基因檢測率有所不同。在年齡<40歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、70～79歲、≥80歲的人群中21基因檢測率分別為：11.1%、18.2%、21.7%、25.3%、23.4%、6.8%；在白種、黑種和其他種族人群中的檢出率分別為21.3%、16.2%、18.7%；在腫瘤直徑為T1、T2、T3及以上人群中的檢測率分別為29.0%、16.0%、5.8%；在淋巴結狀態為N1mi、N1、N2及以上的人群中檢測率分別為43.7%、22.1%、3.3%；在腫瘤病理分化較好、分化中等、分化較差的人群中檢測率分別為29.1%、21.7%、12.6%；另外，在有各種醫療保險、孕激素受體(progesterone receptor，PR)+的人群中，檢測率高于無醫保、PR-的人。

綜上所述，相較于腫瘤大小、分級、分期、淋巴結狀態等臨床病理因素，21基因檢測已被證實是獨立預后因素，能較為準確的預測復發風險并指導治療。21基因檢測代表著向乳腺癌個體化治療時代邁出的重要一步。通過將分子診斷測試整合到臨床決策中，臨床醫生將能夠更明智、更恰當的選擇治療方案。隨著技術的發展，這項試驗還將作為評估新分子標志和其他技術的重要資源，如蛋白質組學和藥物基因組學等[12]。

隨著各項有關研究的開展，21基因檢測將針對激素受體陽性乳腺癌的生物學特性提供更多結論，包括其對RS評分18～30患者和N+患者的預后及治療指導作用。由于較高的檢測費用及技術精準度要求，限制了國內的試驗；另一方面，21基因檢測在我國尚未納入大范圍醫保，導致我國患者的檢測率偏低，目前還未普及，這些情況均增加了臨床醫生對激素受體陽性類乳腺癌的治療選擇難度。隨著這些情況的改善，21基因檢測有望成為激素受體陽性乳腺癌的常規檢測，未來的乳腺癌患者將能得到更適合自己的個體化精準治療，尤其是在化療與否的抉擇中，更多的患者將能在保證生存率的前提下免于化療痛苦，提高生活質量。