1例HIV-1/HBV共感染復雜病例抗病毒治療100周期間NK細胞、CD4+ T細胞及相關指標的變化

金 磊，常文仙，黃 磊，李 靜，張紀元，王福生

由于HBV和HIV-1存在相同的傳播途徑，即血液傳播、性傳播和母嬰垂直傳播，HIV-1/HBV合并感染情況比較常見。研究顯示，HIV-1/HBV合并感染時，HBV感染會促進HIV-1感染的免疫和臨床進展，并增加抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）的肝毒性風險，而HIV-1感染同樣會增加慢性HBV感染相關肝炎、肝硬化和終末期肝病的風險，且合并感染患者的病死率顯著高于單一HIV-1感染者[1-2]，因此HIV-1/HBV合并感染逐漸受到人們的重視。2015年9月，我院收治HIV-1/HBV共感染者1例，該患者病情嚴重且復雜，經規范化ART后，獲得滿意療效，現報告如下。

1 病例報告

1.1 病史 患者，男，36歲，因“HBsAg陽性20年，乏力2月余，加重1周”于2015年9月6日入住原解放軍第三〇二醫院。患者于1995年查體時發現HBsAg陽性，未行正規治療，期間不定期體檢顯示肝功能指標穩定。未曾檢測HBV載量。自2015年6月中旬，患者出現無明顯誘因乏力，胃部不適，食欲差，就診于原北京軍區總醫院，診斷為急性胃炎，腸易激綜合征，對癥治療后胃部不適癥狀改善，但仍食欲差，2月內體質量下降20 kg，2015年8月在上海同濟醫院檢查血常規：WBC 2.95×109/L，中性粒細胞百分比（percentage of neutrophile granulocytes, NE%） 43.4，淋巴細胞絕對值（lymphocyte number, LY#）1.21×109/L，RBC 4.85×1012/L，HGB 141 g/L，PLT 93×109/L。肝功能：ALT 436 U/L，AST 520 U/L，TBIL121.0 μmol/L、DBIL 84.9 μmol/L，ALP 188 U/L，γ-谷氨酰基轉移酶（gamma-glutamyl transferase, GGT）755.6 U/L，AFP 917.6 ng/ml，糖類抗原19-9 （carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）1986.0 U/ml。超聲提示脂肪肝，膽囊壁毛糙，膽囊多發息肉。門診以“慢性乙型病毒性肝炎活動性”收入我院。患者祖父因肝硬化、肝癌去世，與其有密切接觸史。患者病前半年內無輸血及血制品應用史，病前3月內無不潔飲食史。

1.2 入院查體 患者入院查體，體溫36.8 ℃，脈搏78次/min，呼吸18次/分，血壓124/76 mmHg。營養中等，自行步入病房，自動體位，查體合作。神志清楚，精神可，應答切題，定向力、記憶力、計算力正常。面色正常，皮膚、鞏膜黃染，未見瘀點、瘀斑，肝掌陰性，未見蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未捫及腫大。心肺未見異常。腹部平，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，無壓痛、反跳痛，肝右肋下未及，劍突下未及，莫菲征陰性，脾左肋下未及，肝上界位于右鎖骨中線第Ⅴ肋間，肝、脾、雙腎區無叩痛，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。生理反射存在，病理征未引出。撲翼樣震顫陰性。初步診斷：①慢性乙型病毒性肝炎；②疑似消化道腫瘤。

1.3 實驗室檢查及其他輔助檢查 入院實驗室檢查：WBC 2.10×109/L，NE% 43.8，LY# 0.62×109/L，RBC 3.62×1012/L，HGB 107 g/L，PLT 140×109/L，ALT 230 U/L，AST 264 U/L，TBIL 57.7 μmol/L，DBIL 41.5 μmol/L，膽堿脂酶（cholinesterase, CHE）2122 U/L，ALP 180 U/L，GGT 413.0 U/L，HBsAg（+），HBeAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），HBsAg定 量 173 060 IU/ml，HBV DNA定 量7.95×109IU/ml，AFP 317.8 ng/ml，CA19-9 749.1 U/ml。胸片、心電圖正常，超聲提示慢性肝損害，肝臟MRI及胃腸鏡檢查未見明顯異常。

1.4 診療及預后 入院初患者診斷為慢性乙型肝炎，根據《乙型病毒性肝炎診斷標準WS 299-2008》[3]給予異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和苦黃等保肝降酶治療。2015年9月12日，HIV-1初篩試驗陽性，淋巴細胞亞群計數：CD4+T細胞4 個/μl、CD8+T細胞182 個/μl、CD4+/CD8+T 細胞比值為 0.01，B細胞 39 個 /μl，NK 細胞 109 個 /μl，HIV-1 RNA 載 量4.97×104copies/ml。2015年 9月 25日，HIV-1確認試驗陽性，明確診斷為HIV-1感染艾滋病期，給予拉米夫定+替諾福韋+洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，同時繼續保肝治療，并監測病情變化。2015年 10月 8日 復查：WBC 1.20×109/L，NE%35.2，LY# 0.51×109/L，RBC 3.03×1012/L，HGB 103 g/L、PLT 128×109/L，ALT 34 U/L，AST 62 U/L，TBIL 24.2 μmol/L，DBIL 17.3 μmol/L，CHE 2125 U/L，ALP 142 U/L，GGT 374.0 U/L，HBsAg定量56 350 IU/ml，HBV DNA定量9.18×106IU/ml。淋巴細胞亞群計數：CD4+T 細胞 3 個 /μl，CD8+T 細胞 337 個 /μl，CD4+/CD8+T細胞比值為 0.01，B細胞35 個/μl，NK細胞 174 個 /μl，HIV-1 RNA 載量 1.86×102copies/ml。患者轉氨酶明顯降低，肝功能較前好轉，且艾滋病病情穩定，予以出院。

2015年10月22日，患者為復查再次入院，檢查回 報：WBC 2.95×109/L，NE% 40.7，LY# 1.32×109/L，RBC 3.57×1012/L，HGB 122 g/L，PLT 163×109/L，ALT 368 U/L，AST 402 U/L，TBIL 20.9 μmol/L，DBIL 12.7 μmol/L，CHE 2664 U/L，ALP 145 U/L，GGT 190.0 U/L，HBV DNA 定量 1.01×105IU/ml。淋巴細胞亞群計數：CD4+T細胞14 個/μl，CD8+T細胞 771 個 /μl，CD4+/CD8+T 細胞比值為 0.02，B 細胞 41 個 /μl，NK 細胞 487 個 /μl，HIV-1 RNA載量80.6 copies/ml。患者CD4+T細胞計數有所上升，HIV-1 RNA載量下降，但轉氨酶升高明顯，給予異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿等保肝治療，同時持續行ART。治療13 d后復查：ALT 21 U/L、AST 32 U/L，轉氨酶下降，肝功能好轉，予以出院。之后持續進行ART，并定期門診復查隨訪至今。經過長達2年的隨訪觀察，患者艾滋病、慢性乙型肝炎病情穩定，血漿中HBV DNA、HBsAg以及HIV-1 RNA載量逐漸下降并保持低水平，同時CD4+T細胞計數不斷升高，至CD4+T細胞計數恢復到200 個/μl以上停止隨訪，隨訪期間上述指標的變化如圖1所示。

圖1 隨訪期間患者各項檢查指標的變化A. ART后患者血漿中HBV DNA、HBsAg定量以及HIV RNA水平逐漸降低，CD4+ T細胞計數不斷上升；B. 隨訪期間，患者血漿中ALT和NK細胞計數的變化Figure 1 Changes of clinical indicators during follow-up period

2 討 論

我國是HIV-1和HBV感染高發區，2者合并感染的現象比較普遍[4-5]。在臨床工作中應重視HIV-1/HBV合并感染。對于合并感染者，宜盡早采用無交叉耐藥位點并能同時抑制2種病毒的核苷（酸）類藥物聯合治療，達到控制HIV-1和HBV的最佳效果[6]。

本例患者在入住我院之前，曾于其他醫院就診，但HIV-1檢測顯示陰性，在本院檢測HIV-1陽性后，多次追問病史，患者均否認有高危性行為及靜脈吸毒等行為。針對外院檢測陰性的情況，可能存在以下因素：①檢測方法不同，外院的檢測方法是膠體金法，該方法的檢測結果假陰性率較高；②患者病情較重，CD4+T細胞極少，機體的特異性免疫應答極低，HIV-1抗體容易出現陰性，從而導致之前的檢測結果為陰性，然而具體原因已無法查證，但慢性乙型肝炎患者病情突然加重，全身狀況差時，應注意考慮合并HIV-1感染的可能，及時診斷并治療。

HIV-1合并HBV感染時，由于病毒間的相互作用，患者病情進展迅速，免疫功能以及肝臟受損嚴重，病死率增高[1-2]。一方面，HIV-1感染損害機體先天性和獲得性免疫，引起CD4+T細胞耗竭、免疫功能缺陷，進而影響慢性乙型肝炎自然史的各個階段[7-8]。有研究發現HIV-1/HBV合并感染時，HBV DNA呈高水平復制，HBsAg和HBeAg自發性血清轉換率降低，肝病進展加快，更易出現肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌[8-9]。另一方面，慢性乙型肝炎患者處于持續的免疫激活狀態以及HBV對HIV-1轉錄的直接影響因素可能會增強HIV-1的轉錄和復制，導致共感染患者的CD4+T細胞衰減加快，肝功能受損嚴重，肝病相關死亡風險增加[10-12]。本例患者具有明確的肝病家族史，慢性乙型肝炎病史長達20年，期間雖未正規治療，但肝功能穩定。此次發病，患者肝功能明顯受損，體質量急劇下降，HBV DNA水平很高（7.95×109IU/ml），CD4+T細胞計數極低（4 個/μl），病情進展迅速，考慮為HIV-1感染后免疫功能受損嚴重，對HBV的控制能力減弱，最終加快了HBV感染的疾病進程。

本病例給予拉米夫定+替諾福韋+洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，隨訪過程中觀察發現，采用ART的前10周，患者血漿中HBV DNA、HBsAg水平發生明顯下降（圖1A），而血漿ALT水平明顯升高，出現較大波動（圖1B）。同時有文獻報道約5%～10%的HIV-1感染者開始ART后會出現肝轉氨酶明顯升高，且在原有慢性乙型肝炎病史的患者中更為常見[13-14]。造成肝轉氨酶升高的原因主要存在以下幾種解釋[13-16]：①ART后免疫功能重建可能導致早期轉氨酶升高，表現為CD4+T細胞計數明顯上升，ALT升高，此時不須停藥亦可逐漸恢復正常；②一些抗病毒藥物的毒性作用可能導致肝轉氨酶緩慢升高，如齊多夫定、司他夫定等，此類損害多較輕微，一般不須停藥及特殊處理，但當轉氨酶過高或出現過敏反應（發熱、皮疹等）、肝炎癥狀（惡心、嘔吐、黃疸）時，應停用肝損藥物；③HIV-1合并HBV感染患者的轉氨酶升高可能預示著HBeAg血清學轉換[6]；④合并感染其他嗜肝病毒時，如甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及戊型肝炎病毒，HIV-1/HBV共感染患者也會發生肝轉氨酶升高；⑤酒精、耐藥的發生或免疫抑制劑的使用均可引起共感染患者轉氨酶水平升高。

此外，對本例患者隨訪期間各項檢查結果進行分析發現，在ALT變化的同時，患者體內NK細胞絕對計數大量增加。有研究表明，NK細胞可以殺傷病毒感染的肝細胞，在慢性乙型肝炎患者中表現為轉氨酶水平升高[17-20]。但由于患者采用異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿等保肝治療可能減弱了NK細胞變化與ALT變化的關系。

綜上所述，HIV-1和HBV有相同的傳播途徑，容易發生重疊感染，合并感染后，HIV-1和HBV相互促進、彼此影響，導致免疫系統受損嚴重，CD4+T細胞計數減少趨勢更明顯，肝功能受損顯著，最終加快疾病進程。此外，HIV-1/HBV合并感染者，ART后易出現肝臟轉氨酶升高，NK細胞的變化與共感染患者肝臟損害可能有關，但NK細胞具體作用機制及其與肝損傷的關系還須進一步研究加以確認和闡明。