HIV/AIDS男性患者高效抗反轉錄病毒治療中性激素水平的變化研究

梁洪遠，肖 江，郜桂菊，楊 滌，吳 亮，王 芳，趙紅心

隨著HIV/AIDS高效抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）的廣泛使用，AIDS機會性感染和并發癥得到明顯改善。研究發現，HIV感染后可引起男性性激素水平尤其是睪酮水平異常，其原因可能與病毒對性腺作用、脂代謝紊亂及藥物應用等綜合因素相關[1-2]。性激素水平的長期下降會影響男性性功能及第二性征的發育，且與冠心病、糖尿病、抑郁癥等諸多疾病密切相關。因此，本研究擬通過對50例男性HIV/AIDS患者的觀察研究，進一步明確HIV/AIDS男性患者性激素水平及HAART后性激素水平變化，為預防AIDS患者并發癥提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017年1月—2018年1月在北京地壇醫院就診的HIV/AIDS患者50例作為試驗組。均為男性，平均年齡為（30.6±8.1）歲，其中有 37例CD4+T淋巴細胞計數＞200 cells/μl，13例CD4+T淋巴細胞計數＜200 cells/μl，均值（320±206） cells/μl。排除標準：①有基礎性腺發育障礙，變性手術及生殖系統嚴重疾病患者。②正在或最近3個月內接受試驗藥物治療的患者。③合并嚴重自身免疫性疾病或內分泌系統疾病患者。同時選取非HIV感染健康男性體檢者26例作為對照組，平均年齡為（33.5±6.0）歲，排除標準：有性腺發育障礙、變性手術及生殖系統嚴重疾病、合并自身免疫性疾病、內分泌系統疾病、心血管系統疾病等。2組年齡均衡，具有可比性（t=1.608，P=0.112）。HIV/AIDS診斷符合《艾滋病診療指南第三版（2015版）》[3]標準 。HIV RNA取對數的中位數為4，患者均未發生嚴重機會性感染。

1.2 方法

1.2.1 檢測指標 性激素檢測，包括睪酮、雌二醇（estradiol, E2）、催乳素（prolactin, PRL）等；生化指標包括ALT、空腹血糖、腎小球濾過率、尿酸、甲狀腺激素及血脂水平等；以及HIV載量、CD4+T淋巴細胞計數，并記錄年齡、體質量指數（body mass index, BMI）。

1.2.2 實驗儀器及試劑 性激素采用美國貝克曼庫爾特公司的ACCESS-2微粒子化學發光儀及第三代AMPPD化學發光技術檢測；血漿HIV-1病毒載量采用HIV-1 RNA 3.0試劑盒檢測；CD4+T淋巴細胞計數采用FACS CaliburL流式細胞儀檢測；生化指標采用全自動生化儀檢測。

1.2.3 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布，用x±s表示，2組間比較用成組t檢驗（組間方差齊）。31例患者不同時間點的指標比較使用重復測量方差分析。應用Logistic回歸分析出現睪酮低下的相關風險因素。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組間性激素基線水平比較 試驗組睪酮平均值為（4.2±1.6）ng/ml，對照組睪酮平均值為（6.2±2.0）ng/ml，對照組睪酮均值顯著高于試驗組（P＜0.05）；試驗組與對照組E2及PRL水平差異無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 試驗組與對照組性激素基線水平比較Table 1 Comparison of baseline testosterone levels between experimental group and control group

2.2 試驗組不同時間點睪酮水平 參與6個月隨訪的患者共計31例。不同時間點睪酮水平有差異，其中 T0與1月睪酮水平（T1）、T0與6月睪酮水平（T6）比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表2、3。

表2 31例患者T0、T1、T6不同時間點睪酮水平（x±s）Table 2 Testosterone levels of 31 patients at different time points (T0, T1 and T6) (x±s)

表3 31例患者T0、T1、T6不同時間點睪酮水平比較Table 3 Comparison of testosterone levels of 31 patients at different time points (T0, T1 and T6)

2.3 試驗組基線睪酮水平異常的相關性分析 單因素分析結果顯示，年齡＞45歲、CD4+T淋巴細胞計數＜ 200 cells/μl、HIV RNA ＞ 105copies/ml是睪酮低下的風險因素（P＜0.05）；多因素分析結果顯示，年齡＞45歲、CD4+T淋巴細胞計數＜200 cells/ μl為睪酮低下的風險因素（P＜0.05）。見表4。

3 討 論

研究發現HIV感染后可引起男性性激素水平異常，其原因可能與病毒對性腺作用、脂代謝紊亂及藥物應用等綜合因素相關。性激素水平的下降對于男性的健康及第二性征的發育影響較大。隨著HAART推廣應用，HIV感染得到顯著抑制，因此男性患者的性激素水平也發生變化。

本研究通過對性激素基線水平的比較發現試驗組睪酮基線水平顯著低于對照組人群，與國內外研究結果一致。據文獻報道，HIV感染導致男性性激素水平下降的原因主要包括：①HIV感染對人體下丘腦-垂體-性腺軸產生特定影響，同時免疫力下降，使垂體機會性感染增加，導致垂體功能低下；②HIV感染合并勃起功能障礙的患者存在神經性的損傷，可以直接影響患者的性功能；③治療用的抗病毒藥物可導致不同程度的性功能障礙；④AIDS患者常發生生殖系統腫瘤；⑤患者心理因素導致性功能減退等[4-5]。此外，美國一項研究報道顯示，相較于普通人，HIV感染者睪酮水平隨著年齡的增長，其下降速度更加明顯[6]。

當前，關于HAART對男性性激素及性功能影響尚不完全清楚，曾有文獻報道HAART可以通過誘導代謝、調節內分泌等間接影響男性激素分泌[7]。但本研究發現，服藥一月后睪酮水平較基線有顯著上升，提示早期抗病毒治療后，病毒載量迅速降低有助于睪酮水平的恢復，長時間抗病毒治療后睪酮水平較基線上升幅度有所減少。由于病例數量及隨訪時間所限，長時間使用抗病毒藥物是否會對性激素水平發生影響還有待進一步研究證實。

據相關文獻報道，HIV/AIDS患者的睪酮水平受年齡、肥胖、糖和脂肪等代謝因素的影響[8-11]，本研究結果與既往文獻研究結論一致，認為年齡＞45歲為睪酮低下的風險因素。原因可能為隨著年齡增長，下丘腦-垂體-睪丸軸的各級變化均可導致睪酮分泌減少有關，且隨著衰老的發生，男性群體的血清睪酮水平出現逐漸下降[9]。此外，本研究還發現睪酮值低下與CD4+T淋巴細胞計數低下有關，可能原因為CD4+T淋巴細胞計數低于200 cells/μl的患者多為AIDS晚期，大量病毒復制，機體細胞免疫及體液免疫功能低下，HIV本身可導致性腺以及下丘腦垂體的破壞，進而影響性激素釋放。同時此類患者可能合并AIDS相關機會性感染或腫瘤，造成嚴重消耗，從而影響性激素水平[12]。

表4 基線睪酮水平是否低下的單變量及多變量Logistic回歸分析Table 4 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of low testosterone levels at baseline

與既往研究不同的是，本研究發現BMI的升高不是睪酮低下的風險因素，分析原因可能為：AIDS晚期患者，尤其是那些免疫系統癱瘓，合并一些機會性感染患者，往往存在消耗綜合征，從而表現為身體消瘦，但此類患者往往睪酮水平也比較低下，這一點與普通人群的情況可能有所不同。但由于病例數有限，尚不能完全說明問題。

綜上所述，HIV/AIDS男性患者的總體性激素水平較正常人低下，且男性患者的年齡、免疫狀況等是發生雄性激素障礙的危險因素。因此早期發現HIV感染，早期啟動HAART，盡快抑制病毒復制，爭取恢復免疫重建，對于預防性激素水平下降具有一定意義[13]。