重慶地區56例AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者臨床特征及死亡危險因素分析

何小慶，魯雁秋，周怡宏，曾妍茗，李 瑤，秦圓圓，陳耀凱，劉 敏

馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyce marneffei, TM），原稱為馬爾尼菲青霉菌[1]，是一種條件致病菌，為溫度依賴性雙相型真菌，可引起局限性和全身播散性感染。馬爾尼菲籃狀菌病隨著AIDS的流行而迅速增多。目前，在東南亞地區已成為僅次于結核和隱球菌感染的第三大機會性感染[2]。本病可廣泛累及多個器官，極易全身播散，但由于缺乏典型的臨床表現及影像學特征，經常因診斷不明或治療不及時而導致感染者死亡。本文回顧性分析2016年1月—2018年6月我中心收治的AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者的臨床資料，以探討重慶地區該類疾病的臨床特征。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究病例均來自2016年1月1日—2018年6月1日重慶市公共衛生醫療救治中心感染科收治的確診為AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者56例。平均年齡為（38.23±11.23）歲，青年人（18～44歲）占比最高為67.9%，中年人（45～49歲）次之為25.0%，男性占比為78.6%，高于女性的21.4%，體質量下降≥2 kg的患者占比為80.4%。

1.2 診斷標準 AIDS診斷符合2015年中華醫學會感染病學分會艾滋病學組制訂的《艾滋病診療指南第三版（2015版）》[3]。播散性馬爾尼菲籃狀菌病以血液和/或骨髓培養出TM為診斷標準。

1.3 方法 收集和分析56例患者臨床資料，提取基本信息、臨床癥狀及體征；采集所有患者在院期間的血常規與生化指標、CD4+T淋巴細胞計數、HIV RNA載量及G試驗與GM試驗陽性例數等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以±s表示，計數資料組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸分析影響患者死亡的相關因素，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基本情況 56例患者中性接觸感染HIV 54例，靜脈注射吸毒感染2例；以無業人員為主，農民次之；常駐重慶境內25例，發病前曾居住在廣東者最多，其次為貴州。血培養TM陽性患者56例，另有皮膚活檢培養、骨髓培養、尿培養、胸水培養陽性患者各1例。CD4+T淋巴細胞計數均值（22.16±30.83）個/μl，其中＜50個/μl者51例，占比91.1%。85.8%患者HIV RNA＞103copies/ml，其中21.5%患者HIV RNA≥105copies/ml。未啟動抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）者44例，啟動ART者12例，最長1年，最短2周，其中啟動ART≥3個月者8例，占比14.3%。詳見表1。

2.2 臨床表現 AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者最常見的臨床表現是發熱，其次為肺部滲出性病灶、淋巴結腫大、咳嗽氣促等，且死亡組中消化道出血發生率高于生存組（P＜0.05）。詳見表2、3。

2.3 實驗室檢查結果 所有患者中，完成G試驗檢測者56例，陽性例數27例，陽性率為48.2%；完成GM試驗檢測者43例，陽性例數35例，陽性率81.4%。實驗室檢查最常見異常指標是ALB，其次為HGB、AST等。詳見表4。

2.4 治療及轉歸 馬爾尼菲籃狀菌病治療分為誘導期和鞏固期，其中誘導期首選兩性霉素B，療程2周，伏立康唑可作為兩性霉素B的替代方案；鞏固期治療則采用伊曲康唑（200 mg/次，2次/d，10周）。本研究采用兩性霉素B+伊曲康唑方案的患者有30例，采用伏立康唑+伊曲康唑方案的患者有24例，未進行抗真菌治療2例。56例患者中，好轉出院42例，占比75%；死亡14例，占比25%。

表1 56例AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者基本情況Table 1 General data of 56 AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei

表2 56例AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者臨床表現Table 2 Clinical manifestations of 56 AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei

2.5 住院患者死亡的危險因素 以患者住院期間結局（1=死亡，0=生存）為因變量，Logistic單因素回歸分析顯示，消化道出血、HIV RNA≥105copies/ml為AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病患者死亡的危險因素。詳見表5。

3 討 論

馬爾尼菲籃狀菌病具有一定地域性，常見于泰國、越南、印度尼西亞等東南亞國家以及我國南部地區[2]，但內地亦有散在病例報道[4]。本研究中，超過半數患者均有疫區接觸史，平均年齡為（38.23±11.23）歲，其中青年組患者發病率最高，與張國麗等[5]研究結果相似，這可能與AIDS在中青年人群中發病率高，且該人群流動性較強有關。

表4 AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者部分化驗結果Table 4 Laboratory data of AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei

研究發現超過90%患者CD4+T淋巴細胞計數＜50個/μl，Logistic單因素結果顯示高病毒載量（HIV RNA≥105copies/ml）是影響患者預后的危險因素。上述結果表明嚴重的免疫抑制及HIV的高度復制是影響AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病患者預后的根本原因，與李芳等[6]研究結果一致。因此，及時盡早啟動ART、抑制HIV復制、促進患者免疫功能恢復是降低病死率的關鍵。

馬爾尼菲籃狀菌病可分為局限型和播散型，局限型主要累及皮膚和肺，播散型可導致全身多臟器功能損害而出現相應的臨床癥狀。該病缺乏典型的臨床癥狀，常表現為發熱、咳嗽、消瘦、特征性皮疹、肝脾及淋巴結腫大、多漿膜腔積液、肺部滲出性病灶等，這與本組病例相符合。“臍凹樣”或疣狀皮疹為馬爾尼菲籃狀菌病最具特征的臨床表現，常出現在頭面部及軀干上部，高出皮膚，初為斑丘疹、皰疹、膿皰疹，后漸為壞死性丘疹，疹間皮膚正常，癢而不痛[7]。本研究發現，41.1%的患者可出現特征性皮疹，這與張國麗等[5]的研究結果類似。但仍有超過半數的患者不出現特征性皮疹或特征性皮疹出現時間較晚，這類患者極易被誤診或漏診從而耽誤最佳治療時機，因此對于無皮疹但有疫區接觸史或反復發熱但診斷不明的患者須高度警惕該病。另外，我們研究發現，消化道出血是影響患者預后的重要危險因素，吳念寧等[8]研究也認為消化道出血為影響AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病患者預后的相關因素，此類患者病死率較高，故在積極治療的同時也須加強醫患溝通。

從患者臨床標本中分離培養出TM是診斷馬爾尼菲籃狀菌病的金標準。播散型TM感染者在骨髓、皮膚活檢以及血液標本中的檢出率較高，而在支氣管肺泡灌洗液、胸水、腦脊液、尿液、糞便、膿液及咽拭子等樣本中的陽性率則相對較低。然而，真菌培養耗時較長常致診治延遲，而GM試驗和真菌G試驗耗時較短，具有早期診斷價值。本研究中GM試驗的陽性率為81.4%，而真菌G試驗陽性率（48.2%）低于GM試驗，與既往文獻結果一致[9-10]。

美國CDC推薦使用兩性霉素B聯合伊曲康唑治療AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病，療效已得到充分的認可。但兩性霉素B耐受性差，不良反應大，須靜脈用藥，使用不便。本研究發現，使用伏立康唑聯合伊曲康唑序貫治療的患者也獲得了較好的預后，而且伏立康唑在安全性方面較兩性霉素B有較大優勢，可作為肝腎功能損害患者的替代治療藥物[11-12]。

總之，AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者病死率高，臨床表現多樣，反復多次多部位取標本送檢可提高培養陽性率，早期診斷、盡早抗真菌及ART可明顯改善預后。然而，本文為回顧性研究，樣本量有限，不同治療方案對患者轉歸的影響未做詳細分析，相關結論還有待進一步大樣本量的前瞻性研究加以佐證。

表5 影響AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者死亡危險因素的Logistic單因素分析Table 5 Logistic univariate analysis of hospitalization outcome risk factors in AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei