結腸癌圍手術期治療進展

邱萌 陳燁

結直腸癌是我國最常見的消化道腫瘤，其中結腸癌約占40%［1］，過去30年，根治性手術和輔助化療結合的綜合治療模式，將Ⅱ～Ⅲ期結腸癌的5年生存率提高了15%～20%［2-3］。隨著外科技術和理念的不斷更新，手術質量和病理規范性提高，以及對腫瘤生物學特征的認識加深，“一招走天下”的輔助化療模式受到了挑戰，臨床醫生更關注篩選高危復發人群，分層治療不同預后患者，探尋最佳輔助化療方案和療程，豐富圍手術期治療模式，以最終實現圍手術期“個體化”治療，進一步改善患者預后。本文將對近年結腸癌新輔助治療和輔助化療進展進行梳理，利君思考。

一、可手術切除結腸癌的新輔助化療

可切除結腸癌R0切除率高，局部復發率低（＜5%），NCCN指南一直以來僅推薦需要降期的T4b患者行術前化療［4］，而可切除結腸癌新輔助治療一直未被重視。但客觀上，部分結腸癌預后差，實際輔助化療療程不足，同時系統治療藥物有效率漸高，術前化療可具有縮瘤、減少微轉移、反映腫瘤化療敏感性等優點，近年業界對結腸癌新輔助化療的熱情重被點燃。歐洲FOxTROT研究是首個結腸癌新輔助化療的Ⅲ期臨床試驗，擬在高復發風險結腸癌（cT3浸出固有肌層＞5 mm或cT4，N0-2，無梗阻者）中比較圍手術期FOLFOX＋/-帕尼單抗化療（術前3周期＋術后9周期）與標準術后半年輔助化療的療效，2019年ASCO會議報告了整體結果，最終入組1 052例患者，新輔助化療耐受性好，不增加圍手術期并發癥，術后嚴重并發癥較少；與直接手術組相比，新輔助化療組有更低的T/N分期和根部淋巴結陽性率，59%患者出現中等及以上腫瘤組織學退縮（tumor regression grade，TRG），3.4%達完全病理緩解（pathologic complete response，pCR），非R0切除率更低（4.8%vs. 11.1%），主要研究終點-2年復發率有下降趨勢（13.6% vs. 17.2%）但未達統計學差異（P=0.08），KRAS野生型患者帕尼單抗聯合新輔助化療并不增加腫瘤退縮，此外亞組分析還顯示DNA錯配修復蛋白缺失表達（deficient mismatch repair system，dMMR）患者新輔助化療欠敏感，雖有4% pCR但大部分無反應，未來新輔助化療獲益人群需要在DNA錯配修復蛋白正常表達（proficient mismatch repair system，pMMR）患者中篩選，dMMR患者更可能從免疫治療中獲益［5］。同時多位中國專家也在致力于探索結腸癌新輔助治療的價值。2015年ASCO GI會議上上海中山醫院許劍民教授報道了一項Ⅲ期研究，共納入688例Ⅱ/Ⅲ期CRC患者（52%為結腸癌），隨機分為術前7 d內肝部和原發灶區域性動脈化療后手術組或直接手術組，兩組術后均接受標準輔助化療，結果顯示術前區域動脈化療不增加手術風險，5年無復發生存（diseasefree survival，DFS）和總生存（overall survival，OS）分別較直接手術組提高14%和9%，肝轉移發生率則降低10%［6］。目前中山大學附屬第六醫院汪建平教授團隊也正在進行一項Ⅲ期OPTICAL研究，擬觀察FOLFOX（氟尿嘧啶＋奧沙利鉑）或CAPOX（卡培他濱＋奧沙利鉑）方案圍手術期（術前/后各3月）化療對比術后輔助化療治療局部進展期結腸癌的療效和安全性，主要入排標準基本同FOxTROT研究，期待這些研究的最終結果會為結腸癌術前治療人群篩選提供重要的循證證據。當然，目前結腸癌新輔助化療研究仍存在難以避免短板：術前影像學分期準確率較低（2012年FOxTROT研究可行性報告提示分期準確性T為47%，N為44%［7］）、T2～3或dMMR患者的過度治療；T4患者新輔助期間穿孔或梗阻風險，以及最佳術前治療方案和療程問題等，這都需要結腸癌新輔助化療研究進行考量和解答。

二、結腸癌輔助治療

（一）Ⅱ期結腸癌輔助化療及分層管理

Ⅱ期結腸癌群體預后異質性大，5 y生存率46%～67%，部分預后甚至差于ⅢA期 ，因此目前Ⅱ期結腸癌輔助治療共識是根據復發風險高低進行分層管理。復發風險評估則需結合臨床病理因素、分子標記物表達或多基因檢測。

臨床病理特征是目前篩選高危Ⅱ期的主要標準。QUASAR 研究［9］和 ACCENT 數據庫［10］分析表明不經風險選擇的Ⅱ期結腸直腸癌接受5-FU單藥輔助化療，5 y OS僅獲益3%～5%，MOSAIC研究則首次顯示具有高危因素者接受半年FOLFOX4輔助化療可獲得與Ⅲ期患者相似的5y DFS提高（7%），但 OS無改善［2，9，11］，因此 NCCN 和ESMO指南［12］推薦具有任一高危因素的Ⅱ期患者可考慮5-FU/奧沙利鉑的輔化半年。公認的高危臨床病理因素包括T4、腫瘤穿孔或梗阻、組織學分化差、脈管或神經浸潤以及送檢淋巴結數不足12枚，NCCN指南增加了切緣接近、不確定或陽性作為高危因素，而年齡、術前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等未納入高危范疇。其中哪個或哪些高危因素組合對不良預后起主要作用，我們仍不得而知。SEER數據庫44 032例患者分析顯示Ⅱ期腸癌中75%患者含有至少1個，30%含有至少2個高危因素［13］。薈萃分析顯示T4，脈管侵犯是重要的高危因素（死亡風險HR：1.5～3.5），尤其是脈管侵犯，在常規病理中被嚴重低估，可從初步報告的1%升高至重新復核的20%［14］。NCI真實世界大數據分析（133 968例）則表明pT3伴淋巴結清掃數不足12枚的患者接受術后化療，5 y的OS較單純隨訪可提高23%（78.4% vs. 54.7%）［15］。

除臨床高危因素外，MMR表達或微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）狀態也是評估Ⅱ期患者預后和預測5-FU療效的重要分子標記物。dMMR或MSI-H（高度微衛星不穩定）表型多見于Lynch綜合征和Ⅱ期腸癌［16］，其中右半結腸癌占80%～90%，病理常表現為分化差、粘液腺癌。ACCENT數據［17］和QUASAR研究［18］均表明dMMR（或MSI-H）狀態是良好預后獨立因素。Sargent等［17］的回顧性研究則顯示dMMR或MSI-H表型Ⅱ期結腸癌生存在5-FU單藥化療后受損，pMMR或MSI-L/MSS患者則能從5-FU輔助化療中獲益，Ⅲ期患者化療獲益不受MMR狀態影響［17，19］。 相 反 的，QUASAR 研 究 表 明 盡 管dMMR是Ⅱ期良好預后指標，但卻不能預測對化療的獲益或受損［18］。Buecher等［20］薈萃分析顯示dMMR者也可從奧沙利鉑方案中獲益。針對不同的證據解讀，不同指南間出現了差異，2013 ESMO指南不推薦檢測MMR作為FU的療效預測指標，高危Ⅱ期患者均建議FU/奧沙利鉑方案化療；2018年NCCN指南推薦結合臨床高危因素和MMR/MSI狀態判斷患者復發風險，dMMR不伴高危因素者（分化差不作為高危因素）預后佳，建議術后觀察。

既往基于MOSAIC研究推薦各指南高危Ⅱ期患者行輔助化療半年，2019ASCO會議披露的IDEA研究高危Ⅱ期結腸癌數據將改變這一臨床實踐標準。此研究匯總分析了4個在高危Ⅱ期結腸癌中比較不同含奧沙利鉑輔助化療時長（3個月或6個月）療效的隨機Ⅲ期子研究［21］，輔助化療方案為研究者選擇FOLFOX或CAPOX，研究設計為非劣效，結果顯示總人群5年DFS分別為3月組80.7%和6月組83.9%（HR 1.17， P=0.3851），不能認為3個月輔助化療療效非劣于6個月，但3個月治療明顯減低化療毒性，周圍神經毒性從6個月的36%下降至13%，CAPOX方案 3個月療程的5年DFS非劣于6個月（81.7% vs. 82%），而FOLFOX方案則3個月劣于6個月（79.2% vs.86.5%），因此從平衡安全、有效和方便性而言，3個月CAPOX方案化療將會成為臨床醫生在高危Ⅱ期腸癌輔助治療的首選方案。

（二）Ⅲ期結腸癌輔助化療及分層管理

與Ⅱ期不同，目前Ⅲ期結腸癌輔助化療共識是基于分期和患者耐受力，即各大指南均推薦以含鉑雙藥化療為首選。MOSAIC［10-11］和 NO169968［22］研究已證明5-FU或卡培他濱聯合奧沙利鉑方案（FOLFOX或XELOX）較單藥氟尿嘧啶藥物均可提高Ⅲ期結腸癌5年DFS約7%，MOSAIC研究后續長期隨訪結果顯示FOLFOX化療還可持續提高Ⅲ期結腸癌10 y的OS約8%（67.1% vs. 59%）。X-ACT研究則證明卡培他濱單藥輔注化療其療效非劣效于5-FU［23］。因此各指南均推薦Ⅲ期結腸癌患者在可耐受強度治療的情況下首選FOLFOX4/mFLOFOX6 12周期或XELOX 8周期，不能耐受奧沙利鉑者考慮卡培他濱或5-FU單藥治療。

然而，SEER數據顯示Ⅲ期結腸癌群體預后仍有較大差異，5 y的OS分別從IIIA 62%～71%，IIIB 38%～55%到IIIC 20%～39%。同樣，化療獲益也不盡相同。MOASIC 10年數據顯示N2患者的5 y DFS獲益10.4%（55.4% vs.45%），而N1患者5 y DFS僅提高5.8%（72.3% vs. 66.5%）。如何優化Ⅲ期腸癌的風險分層和最佳療程，2017年公布的IDEA研究給出了部分答案。IDEA研究協作組合并了6個前瞻性隨機對照子研究［24］，旨在評估Ⅲ期結腸癌中含鉑輔助化療3個月的3年DFS是否非劣于6個月，每個子研究的化療方案由研究者選擇或試驗規定FOLFOX或CAPOX，結果顯示3個月療程的3年DFS與6個月療程僅差0.9%（74.6%vs. 75.5%）且毒性反應明顯改善，但未達非劣效的統計學差異，預設危險度亞組分析（低危組T3N1和高危組T4或N2）顯示高危組3個月療程DFS劣于6個月（73.6% vs. 76.0%），低危組3個月則非劣于6個月（83.1% vs. 83.3%），而不同方案亞組分析顯示FOLFOX與CAPOX方案結果不同，FOLFOX方案3個月劣于6個月，而CAPOX方案在低危組3個月非劣于6個月成立，因此NCCN指南和CSCO指南均推薦高危Ⅲ期結腸癌FOLFOX化療為6個月，CAPOX方案為3～6個月，而低危者CAPOX方案為3個月，FOLFOX方案為3～6個月。另外，在氟尿嘧啶類單藥方案最佳療程方面，日本JFMC37-0801 研究做了有益的探索，2016年ESMO會議上公布的結果顯示共入組1 304例，12月卡培他濱組較6月組未進一步改善主要研究終點-5 y的DFS（68.7% vs. 65.3%，P=0.068），但提高了次要研究終點-5 y的RFS（74.1% vs. 69.3%，P=0.0207） 和 OS（87.6%vs.83.2%，P=0.0159），陰性結果可能與12月組完成率僅46%有關，該研究未探索高風險因素［25］，因此單藥卡培他濱單藥輔助化療仍建議療程半年。

此外，基于多個超千例的大樣本Ⅲ期研究均陰性的結果，不推薦含伊立替康或靶向藥物（貝伐珠單抗、西妥昔單抗）方案作為輔助化療［26-33］。而亞洲特有氟尿嘧啶類新藥-替吉奧（S-1）能否成為Ⅲ期腸癌標準輔助化療選擇，2015年ASCO GI會議上報道的日本一項Ⅲ期前瞻性隨機對照研究同樣是否定答案，共納入1 564例Ⅲ期腹膜反折以上的結直腸癌患者，隨機接受S-1或標準卡培他濱半年的輔助治療，中位隨訪30個月結果未達到非劣效預設值，S-1組3 y DFS和RFS均低于標準卡培他濱組（77.9% vs.82%；80.6% vs. 84.1%），因此S-1尚不能成為Ⅲ期腸癌的標準輔助治療方案［34］。

關于腫瘤部位以及RAS/BRAF突變與早期結腸癌預后和輔化療效相關性也備受關注。SEER數據庫分析顯示Ⅲ期右半結腸癌中位OS明顯差于左半結腸癌（62.5 m vs. 93.5 m ）［35］，提示右半結腸整體預后不良，但腫瘤部位尚不能預測輔助化療療效，ACCENT數據顯示含奧沙利鉑輔助化療的獲益在左右半結腸癌間并無差異［36］。KRAS或BRAF基因突變則已被證明是II/Ⅲ期腸癌復發的獨立預后不良因素［37-38］，但其對預后的作用，尚受到腫瘤部位和MMR狀態的影響，有研究表明伴BRAF突變、MSS狀態的左半結腸癌術后死亡風險可增加5倍，預后最差［39］。因此未來如何進一步定義“高危”，是否納入比如脈管癌栓、CEA高、分化程度、腫瘤部位以及BRAF等預后相關生物標志物等都是值得探索的方向。

（三）老年患者的輔助化療和心臟風險

老年患者輔助化療選擇受到體能狀態和合并疾病的影響，特別是年齡大于75歲的患者，平均合并癥數為5個，這些疾病均會增加術后化療風險和降低治療獲益［40］，因此實際臨床上老年人接受輔助化療的比例明顯低于臨床研究。大樣本SEER數據庫7 263例患者的分析顯示5-FU/LV輔助化療可給65歲以上患者帶來生存獲益（HR 0.70，P＜0.001）［41］，增加奧沙利鉑在老年患者（≥70歲）輔化中的價值仍存在爭議，NSABP C-07和MOSAIC亞組分析中均顯示≥70歲老年人中奧沙利鉑并不能在5-FU基礎上增加生存［42-43］；而一項匯總了四個隨機試驗個體數據的薈萃研究表明奧沙利鉑聯合方案可使≥70歲老年人的DFS獲益（HR 0.77），但獲益明顯少于＜70歲患者（HR 0.68）［44］。因此NCCN和ESMO指南并不推薦≥70歲患者常規接受含奧沙利鉑的化療。筆者認為老年人可不同程度地從5-FU或含奧沙利鉑輔助化療中獲益，臨床抉擇不能只考量年齡，應結合患者的分期（尤其IIIB-C期）、體能狀況和潛在治療耐受力斟酌治療的可持續性而給予不同治療強度方案。

此外老年患者使用氟尿嘧啶類藥物的心臟風險需要特別關注。氟尿嘧啶或卡培他濱的主要心臟毒性表現為冠脈痙攣和缺血，嚴重者可發生心梗，國外報道的整體心臟毒性發生率約1.6%～12.5%［45］，國內陳功教授牽頭的前瞻性調查研究則顯示國人的心臟毒性可高達30%［46］，其發生與高劑量和持續輸注相關。與其他化療藥物累積性心臟毒性不同，氟尿嘧啶類冠脈毒性通常發生用藥早期即第1～2周期［47］。目前尚無證據證明預防性抗血小板聚集等治療的價值。因此對于有基礎心臟或冠脈疾病的患者，醫生應在基礎疾病的積極處理基礎上告知患者相關風險和加強早期監測，避免嚴重心臟毒性發生。

四、結腸癌術后早期復發及微小殘留病灶的監控

液體活檢技術如循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）在腫瘤的精準診斷和治療方面運用越來越廣泛，具有無創、可重復、與組織檢測高符合率等特點，可用于體現腫瘤異質性、腫瘤負荷和進行動態監測，現在也被開始嘗試用于評估腸癌術后腫瘤復發風險和監測微小腫瘤殘留（mininal residual disease，MRD），以期協助輔助治療決策。已有研究表明腸癌術后ctDNA陽性與腸癌預后不良和高復發率密切相關。Tie等［48］采用大規模平行測序檢測方法在230例Ⅱ期腸癌術后患者中檢出7.9% ctDNA陽性，其中79%患者出現早期復發，而ctDNA陰性者中僅9.8%復發，在接受輔助化療患者如化療結束仍ctDNA陽性預后最差［48］。Tarazona N等則采用二代測序法（nextgeneration sequnence，NGS），基于原發灶基因變異類型的術后ctDNA陽性或化療后持續ctDNA陽性患者，復發風險較陰性者增加高達10倍（HR 17.56和10.02），動態監測中出現ctDNA陽性則提示早期復發，較影像學復發時間中位提前11.5個月［49］。此結論在前瞻性隨機研究中也得到證實，2019 ESMO會議上報道了IDEA法國子研究中ctDNA對輔助化療療程的預后和預測價值，該研究基于WIFI和NPY基因甲基化的ctDNA檢測發現術后化療前ctDNA陽性率可達13.65%，陽性組與陰性組2年DFS相差18%（64.12% vs.82.39%），即使在臨床低危組，ctDNA陽性接受3個月的患者預后仍更差［50］。因此可以預見，ctDNA的動態監測在不久的將來會成為幫助臨床醫生篩選出腸癌術后高復發風險人群的工具，甚至包括I期或低危Ⅱ期患者，并指導高危人群輔助治療方案的強度和時長，但目前ctDNA檢測的基因或變異類型、檢測譜大小、檢測技術和分析等方面仍存在較多問題，且需擴大樣本在前瞻性研究中進一步證實其價值。

綜上，目前在結腸癌圍手術期個體化治療中還有很多亟待解決的臨床問題，比如中國人群圍手術期模式的探索，結腸癌分子分型或ctDNA的預后及預測價值，多維度評估腸癌術后復發風險，特殊人群比如遺傳性大腸癌的輔助治療選擇等。總之，因病施治，不同疾病特征患者精準給予最佳治療選擇，避免過度治療，提高治愈率是臨床醫生一直不懈追求的目標。