阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與醒后卒中之間關系的研究進展

傅翔，李潔，劉昱璐，吳嘉靖，劉春風，2

醒后卒中（wake-up stroke，WUS）指患者入睡時尚無卒中癥狀，而在醒后由患者本人或目擊者覺察到新發卒中癥狀的一類急性缺血性卒中。WUS在臨床實踐中相當常見，大型流行病學研究結果顯示，WUS約占所有新發缺血性卒中的20%[1]。對于急性卒中事件而言，時間就是大腦，指南推薦發病4.5 h以內的缺血性卒中患者經過適應證、禁忌證的嚴格篩選后應盡快給予靜脈rt-PA溶栓治療[2]。然而，WUS患者由于無法獲得確切發病時間，通常被排除在溶栓治療的適用人群之外。目前，多數研究認為WUS的血管危險因素與非醒后卒中相似，然而也有研究顯示外周血纖維蛋白原水平和血小板聚集活性增高、卵圓孔未閉、心房顫動是WUS的危險因素[3-5]。近幾年來，一些學者還發現了OSAHS與WUS的發生有關[6-11]。OSAHS是由于患者睡眠期間上氣道狹窄或阻塞引起呼吸暫停或低通氣反復發作，因而患者出現夜間打鼾、頻繁覺醒、白天過度嗜睡等癥狀的一種綜合征，它以AHI≥5次/小時為主要診斷依據[12]。由于越來越多的證據表明OSAHS也是WUS的重要危險因素之一，本文就目前關于OSAHS與WUS關系的研究進展進行綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與缺血性卒中的關系

鑒于OSAHS與缺血性卒中具有許多共同的危險因素，包括高血壓、糖尿病和心臟病等，自20世紀80年代起便有學者對OSAHS與缺血性卒中的關系進行研究[13]。1985年，Satyanarayana K.Tikare等[14]對一例既往有嚴重打鼾、嗜睡癥狀的急性缺血性卒中男性患者進行了PSG監測，發現該男性的AHI高達78次/小時且最低血氧飽和度為70%。隨后有許多針對OSAHS與缺血性卒中關系的病例對照研究，多數研究表明OSAHS與缺血性卒中之間存在顯著的相關性。還有研究者開展了對OSAHS與缺血性卒中的因果關系的探索。Vahid Mohsenin等[15]對10例既往有過卒中病史但無明顯打鼾、嗜睡及肥胖的患者進行研究，發現缺血性卒中組和對照組的AHI分別是52次/小時和3次/小時，這提示了缺血性卒中可能會造成OSAHS。并且動物實驗也證實缺血性卒中可以誘發OSAHS出現[16]。21世紀以來，許多大型人群隊列研究證明了OSAHS是缺血性卒中的獨立危險因素。2005年的一項觀察性隊列研究中，研究者對AHI≥5次/小時的697例OSAHS患者與AHI＜5次/小時的對照組進行了長達6年的隨訪，最終兩組發生缺血性卒中、TIA或全因死亡的復合終點事件風險存在顯著差異，睡眠呼吸暫停嚴重程度的增加會引起缺血性卒中、TIA或全因死亡率的增高[17]。根據目前已有的研究結果，OSAHS與缺血性卒中的關系可以概括為：第一，OSAHS與缺血性卒中具有一些共同的危險因素；第二，一些患者急性缺血性卒中事件可以導致OSAHS的發生；第三，OSAHS是缺血性卒中事件發生的獨立危險因素；第四，OSAHS不利于缺血性卒中患者神經功能的恢復，加重缺血性卒中患者的不良預后。此外，關于阻塞性呼吸暫停誘發缺血性卒中潛在機制的研究主要涉及直接作用機制和間接作用機制，直接作用機制主要是指OSAHS存在夜間反復呼吸暫停、間歇性缺氧/復氧、反復覺醒和胸腔負壓增加，這些有可能引起交感神經活性增加、夜間血壓波動及腦血流動力學改變等；間接作用機制主要是指OSAHS患者容易合并高血壓、糖尿病及心律失常（心房顫動）等疾病，然而目前具體作用機制尚未完全闡明。

2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與醒后卒中的關系

在大量研究探索OSAHS與缺血性卒中的關系過程中，還有隊列研究發現對OSAHS的干預能夠顯著降低缺血性卒中及全因死亡的風險[18]。WUS是在睡眠當中發病，有學者推測WUS與OSAHS存在更為密切的關系，對OSAHS進行干預或許可以降低WUS的發生風險從而使患者獲益，于是有人開展了對OSAHS與WUS之間關系的研究。H Palom?ki等[19]于20世紀80年代末第一次報道打鼾是睡眠相關性缺血性卒中（特指夜間睡眠時發生及醒后30 min以內出現的卒中）的危險因素。由于打鼾并不能準確反映患者的OSAHS嚴重程度，M.A.Martínez García等[20]于2004年開展了一項病例對照研究，對72 h內發生缺血性卒中的患者進行了PSG監測，結果顯示OSAHS與夜間睡眠時及醒后1 h內發生的缺血性卒中具有顯著相關性。Claudio L.Bassetti等[21]于同時期又發現了AHI是夜間缺血性卒中（特指21∶00至次日6∶00）的獨立預測因子。雖然文獻中夜間缺血性卒中或睡眠相關性缺血性卒中與WUS并不完全等同，但卻強烈提示了OSAHS與WUS的關系。2012年，中國臺灣學者Sun-Wung Hsieh等[6]進行了一項共納入71例卒中患者的橫斷面研究，發現WUS患者與非醒后卒中患者相比，OSAHS嚴重程度更高和最低血氧飽和度更低，而邏輯回歸分析則提示重度OSAHS患者發生WUS的風險是不存在重度OSAHS患者的6倍。2016年，Pavel ?iarnik等[9]在164例輕中度急性缺血性卒中患者中再次觀察到WUS患者比非醒后卒中患者具有更高的AHI，并且中重度OSAHS（AHI＞15次/小時）的比例在WUS組顯著增高。然而同年的另一項研究則指出，WUS組與非醒后卒中組的AHI和缺氧嚴重程度無顯著差異[7]。Brian B.Koo等[7]對樣本總體進行性別分層分析后發現，WUS在男性中更常見且WUS男性存在重度OSAHS的比例比非醒后卒中男性更高，而在女性中則無此現象。2018年，Zijian Xiao等[22]回顧了目前關于WUS與OSAHS相關性的5篇文獻并最終納入591例患者進行薈萃分析，最終發現WUS患者相比非醒后卒中患者具有更高的AHI和氧減指數且WUS患者中發生重度OSAHS的比例更高。但是以上研究所選擇的研究對象均是已經發生卒中事件的WUS患者，因此并不能證明OSAHS和WUS存在因果關系，于是在2018年來自韓國的一項研究通過柏林問卷篩查卒中發生前是否存在OSAHS以此觀察OSAHS與WUS的關系，結果發現WUS既往存在睡眠呼吸暫停的比例更高且是WUS的獨立危險因素[11]。但是這項研究的不足之處在于僅使用量表篩查而缺乏PSG監測，客觀性較差。由此可見，多數病例對照研究及最新的薈萃分析均表明OSAHS與WUS存在明顯相關性，提示包括神經科在內的臨床工作者應重視對缺血性卒中患者OSAHS的篩查并對存在OSAHS的缺血性卒中患者及時給予干預措施。但是，迄今為止還沒有關于WUS與OSAHS關系的隊列研究報道，OSAHS與WUS的因果關系目前尚不明確。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征引起醒后卒中的可能機制

由于相關隊列研究的缺乏，尚無法得出OSAHS會導致WUS發生的明確結論，目前更多的是對一些由OSAHS引起的可能參與WUS發病的病理生理學方面的探討，在OSAHS中，任何一種激活神經、血管、血流動力學、代謝、炎癥和血栓形成方面的機制都可能導致心腦血管疾病及死亡風險升高，但是OSAHS與缺血性卒中之間可能的病理生理學過程至今尚未明確闡明[23]。本文重點就以下3方面進行了探討。

3.1 OSAHS引起凝血系統改變 K Chin等[24]發現OSAHS患者醒后清晨（8∶30）的血漿纖維蛋白原濃度及血液黏稠度（由紅細胞壓積和總血漿蛋白濃度所代表）比前一天下午（15∶30）顯著增高，而經過CPAP治療后，這種清晨的凝血改變現象消失。G Bokinsky等[25]則利用流式細胞儀對OSAHS患者睡眠期間的自發血小板聚集和活化能力進行檢測，發現OSAHS患者相比于正常對照組在睡眠時血小板聚集和活化明顯增強，同樣的是該現象也能夠通過CPAP治療消除。目前尚缺乏OSAHS引起的凝血系統改變參與WUS的病理生理過程的有力證據。

3.2 OSAHS引起血流動力學的改變 有研究發現OSAHS患者在頻繁的呼吸暫停后會出現大腦中動脈血流減少和血管反應性下降等血流動力學改變[26-27]。Oguzhan Oz等[23]通過TCD發現嚴重OSAHS患者組相比健康對照組雙側大腦中動脈的平均血流速度和屏氣指數（breath holding index，BHI）顯著降低，提示OSAHS患者的顱內血管對高碳酸血癥的舒縮反應性受損。還有學者通過脈搏傳導時間（pulse transport time，PTT）評估缺血性卒中患者睡眠中的血壓波動情況，結果發現WUS患者較非醒后卒中患者夜間PTT下降值趨向于更多，一定程度上反映了WUS患者夜間血壓的波動[6]。因此，不難推測OSAHS引起血流動力學的改變或許參與了WUS的發病過程。

3.3 OSAHS引起血管病變 一些研究認為OSAHS與脂代謝異常、糖耐量受損、胰島素抵抗等代謝改變有關，從而加劇動脈粥樣硬化改變[28-29]。OSAHS患者的間歇缺氧會促進氧自由基生成，破壞血管內皮細胞并誘導血管平滑肌細胞增殖導致動脈粥樣硬化[30-31]。此外，間歇缺氧與血脂異常協同作用會產生氧化低密度脂蛋白，它不僅具有強大的促炎作用，還會損傷血管內皮細胞，啟動動脈粥樣硬化病變過程[32-33]。已有學者發現WUS患者與非醒后卒中患者相比TG水平顯著增高，且在回歸模型中，TG水平與WUS仍顯著相關[9]。然而，OSAHS促進血管病變是否參與WUS的發生還需進一步研究證據支持。

4 目前研究存在的問題

關于OSAHS與WUS關系的研究尚存在很多問題。第一，目前對缺血性卒中前OSAHS嚴重程度的精準評估存在困難。由于患者入組時已發生卒中事件，目前多數研究從PSG獲取的睡眠呼吸相關數據很可能受到卒中發病與進行睡眠評估的時間間隔及卒中嚴重程度的影響。第二，目前一些關于WUS與OSAHS的研究可能出于可行性考慮采取了便攜設備，而并非通過PSG監測對患者的睡眠呼吸情況進行評估，這不僅在診斷OSAHS的敏感度和特異度方面缺乏大數據支持，而且由于缺乏腦電圖數據導致無法進行睡眠分期。這使得研究者探討不同睡眠分期的呼吸參數及睡眠微覺醒等因素對WUS的影響研究時受到限制。第三，普遍存在選擇偏倚。目前大多研究入組的是NIHSS評分低于15分的患者。因為缺乏重度卒中患者入組，因此得出的研究結論只能應用于癥狀輕微的卒中人群。

總之，多數研究認為OSAHS與WUS存在顯著的相關性。但是，OSAHS與WUS關系的研究尚處于初期階段，目前還沒有相關的前瞻性研究，對OSAHS的干預是否能夠降低WUS發生率也有待進一步試驗驗證。OSAHS引起WUS的機制不明，可能包括凝血系統的改變、血流動力學的改變、血管病變及自主神經功能的改變和血栓形成等，這值得越來越多的學者在未來的研究中進行更深入的探索。

【點睛】本文對OSAHS與WUS的關系及可能的病理生理機制作了重點闡述，并指出目前研究中存在的主要問題，為未來學者在探討OSAHS與WUS關系方面的研究提供參考。