替羅非班聯(lián)合阿替普酶治療后循環(huán)梗死1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

尹順雄，唐妍妍，何素珍，言雷，劉賢俊，唐榮，吳輝麗

作者單位

425000 永州湖南省永州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

1 病例介紹

患者，男，52歲，主因“突發(fā)頭暈3 h，加重伴右肢乏力1 h”于2017年9月8日14∶30入住永州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者于入院前3 h行走過(guò)程中突然出現(xiàn)頭暈，頭重腳輕，活動(dòng)時(shí)較為明顯，伴有行走不穩(wěn)及惡心，未嘔吐，休息后癥狀無(wú)緩解，入院前1 h患者頭暈程度加重，持續(xù)存在，且出現(xiàn)右肢乏力、麻木，右上肢持物欠穩(wěn)，右下肢站立費(fèi)勁，伴有吐詞不清，雙眼球向右注視，當(dāng)時(shí)惡心、嘔吐數(shù)次，非噴射性，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無(wú)血絲及咖啡色物體，門診行頭顱CT考慮“腦內(nèi)多發(fā)腔梗灶”。診斷考慮“急性腦梗死（后循環(huán)）”，符合rt-PA靜脈溶栓指征，建議溶栓治療收入院。

既往史：高血壓病史10余年，右上肢最高血壓180/110 mm Hg，自行服用纈沙坦、美托洛爾，未規(guī)律監(jiān)測(cè)血壓；2型糖尿病史半年，未規(guī)律診治，血糖控制不詳。否認(rèn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腎臟疾病、癲癇等病史；否認(rèn)藥物過(guò)敏史。否認(rèn)吸煙及酗酒史。

體格檢查：體溫36.6 ℃，心率97次/分，呼吸20次/分，血壓160/100 mm Hg（右上肢）、150/94 mm Hg（左上肢），身高165 cm，體重70 kg，BMI 25.7 kg/m2，頸部血管未聞及血管雜音，心肺腹查體無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：嗜睡，構(gòu)音障礙，反應(yīng)遲鈍，左側(cè)偏盲，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，雙側(cè)瞳孔對(duì)光反應(yīng)稍遲鈍，雙側(cè)眼球向右側(cè)凝視，雙眼球上視有垂直眼震，右側(cè)中樞性面舌癱，吞飲水試驗(yàn)（-），右側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí)，右側(cè)肢體肌張力稍高，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，右側(cè)肢體腱反射（+++），右側(cè)肢體淺感覺(jué)稍減退，右側(cè)巴氏征（+），腦膜刺激征（-）。NIHSS評(píng)分11分，BI指數(shù)40分，ESRS評(píng)分3分。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿便常規(guī)、凝血功能、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、血淀粉酶、脂肪酶、血脂、同型半胱氨酸、血管炎四項(xiàng)、蛋白C、蛋白S、血沉、尿微量白蛋白、B型鈉尿肽前體、血小板聚集功能、前列腺特異性抗原示正常；入院時(shí)隨機(jī)血糖14.4 mmol/L；糖化血紅蛋白7.7%；肝功能示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶69.4 U/L；風(fēng)濕三項(xiàng)示：C反應(yīng)蛋白16.6 mg/L。

影像學(xué)檢查：

心電圖（2017-09-08）：竇性心率，大致正常心電圖。

頭顱CT（2017-09-08 14∶45）：考慮腦內(nèi)多發(fā)腔梗灶（圖1）。溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT（2017-09-09）：腦內(nèi)多發(fā)腔隙性腦梗死（圖1）。

頭顱MRI+DWI（2017-09-08 15∶22）：雙側(cè)小腦半球、右側(cè)枕葉多發(fā)急性腦梗死（圖2）。復(fù)查頭顱DWI（2017-09-16）：右側(cè)枕葉可見(jiàn)高信號(hào)，雙側(cè)小腦半球高信號(hào)消失（圖2）。

頭顱+頸部MRA（2017-09-08）：顱內(nèi)及頸部大動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄或閉塞。

胸片（2017-09-11）：雙肺紋理增多、稍模糊，考慮支氣管炎？

圖1 患者頭顱影像學(xué)結(jié)果

圖2 患者頭顱影像學(xué)結(jié)果

心臟彩超（2017-09-12）：左室舒張功能減退，三尖瓣輕度反流。

頸部血管彩超（2017-09-12）：右側(cè)頸總動(dòng)脈球部后內(nèi)側(cè)壁可見(jiàn)一低回聲扁平斑，大小約7.2 mm×1.9 mm，左側(cè)頸總動(dòng)脈后壁可見(jiàn)一低回聲扁平斑，大小約4.4 mm×2.0 mm，右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈后壁可見(jiàn)一低回聲扁平斑，大小約8.5 mm×3.7 mm。

甲狀腺及頸部淋巴結(jié)彩超（2017-09-12）：甲狀腺未見(jiàn)明顯異常聲像。

入院診斷：

急性腦梗死（基底動(dòng)脈尖綜合征）

椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)

大動(dòng)脈粥樣硬化性

動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞

2型糖尿病

高血壓病3級(jí)

極高危組

治療經(jīng)過(guò)：患者急性起病，神經(jīng)功能缺損3 h余，有溶栓適應(yīng)證，無(wú)明顯禁忌證，立即啟動(dòng)靜脈溶栓緊急預(yù)案，開(kāi)通兩路靜脈通路，于15∶25（發(fā)病后3.5 h，入院30 min）給予rt-PA靜脈溶栓，總量63 mg（70 kg×0.9 mg/kg），6.3 mg在1 min內(nèi)靜脈推注，余56.7 mg在60 min內(nèi)微量泵泵入。同時(shí)予阿托伐他汀鈣片40 mg立即口服。

考慮患者后循環(huán)梗死（基底動(dòng)脈尖綜合征）、入院NIHSS評(píng)分11分、溶栓過(guò)程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，病情較重，與患者家屬進(jìn)一步溝通同意后，于當(dāng)日16∶40開(kāi)始以4 mL/h（0.2 mg/h）替羅非班注射液微泵推注，維持至次日19∶25時(shí)停用（即溶栓24 h復(fù)查頭顱CT后4 h停用）。

次日15∶25復(fù)查頭顱CT未見(jiàn)出血，予阿司匹林腸溶片100 mg和氯吡格雷75 mg雙抗治療，由于患者ESRS評(píng)分3分，屬于卒中復(fù)發(fā)高危人群[1]，雙抗7 d后改為單用氯吡格雷（75 mg，每日1次）治療；溶栓次日起阿托伐他汀鈣片（20 mg，每晚1次）調(diào)脂治療；因患者入院后查隨機(jī)血糖14.4 mmol/L，予重組甘精胰島素及阿卡波糖降糖治療，使3餐后2 h血糖控制在7.7～10 mmol/L范圍內(nèi)。住院期間患者血壓高，結(jié)合既往存在高血壓病史，由于病情平穩(wěn)，于入院第3天予纈沙坦膠囊（80 mg，每日1次）平緩降壓治療，使血壓逐步控制在130/80 mm Hg范圍內(nèi)。

溶栓后第6小時(shí)患者癥狀明顯改善，NIHSS評(píng)分下降為5分，溶栓24 h后NIHSS評(píng)分為2分（僅有部分凝視及部分偏盲）。2017年9月16日復(fù)查頭顱DWI提示僅右側(cè)枕葉高信號(hào)，雙側(cè)小腦半球高信號(hào)消失，患者出院時(shí)（2017年9月18日）NIHSS評(píng)分為1分（僅有偏側(cè)視物模糊），BI評(píng)分100分。

2 討論

本例為中年男性，既往有高血壓、糖尿病、肥胖等腦梗死危險(xiǎn)因素，急性起病，有局灶性神經(jīng)功能缺失癥狀體征，結(jié)合頸部血管彩超所示，右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈后壁可見(jiàn)低回聲扁平斑，頭顱MRI示雙側(cè)小腦半球、右側(cè)枕葉多發(fā)高信號(hào)灶，提示基底動(dòng)脈尖綜合征，病因診斷根據(jù)中國(guó)缺血性卒中亞型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）分型考慮為大動(dòng)脈粥樣硬化性，發(fā)病機(jī)制考慮為動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞所致[2]。

本例患者發(fā)病3 h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院，急查頭顱CT排除ICH及占位，經(jīng)神經(jīng)科專科醫(yī)師評(píng)分，NHISS評(píng)分為11分，目前國(guó)內(nèi)外指南均推薦患者發(fā)病4.5 h內(nèi)首選rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死[3-4]。根據(jù)《急性缺血性卒中靜脈溶栓中國(guó)卒中學(xué)會(huì)科學(xué)聲明建議》，本例患者在4 h內(nèi)進(jìn)行了靜脈溶栓治療[5]。

急性腦梗死在rt-PA溶栓治療的同時(shí)，通常會(huì)激活凝血系統(tǒng)，可引起血管再通不完全或再通延遲及微循環(huán)障礙，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致血管再閉塞，而目前研究發(fā)現(xiàn)血管再閉塞的主要原因是動(dòng)脈血栓形成，在這一過(guò)程中血小板聚集是其核心步驟，血小板聚集反應(yīng)的最終效應(yīng)受體是血小板糖蛋白（platelet glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體，因此在本例患者溶栓結(jié)束后使用了能有效阻斷GP Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合的替羅非班，同時(shí)抑制了致聚劑誘導(dǎo)的血小板聚集，提高了rt-PA靜脈溶栓的成功率[5-6]。本例患者rt-PA聯(lián)合替羅非班靜脈溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT未見(jiàn)出血，繼續(xù)微泵推注替羅非班4 h，同時(shí)給予雙抗治療，根據(jù)患者為再發(fā)卒中高危人群，7 d后停用阿司匹林，繼續(xù)氯吡格雷治療，在溶栓24 h后患者的NIHSS評(píng)分從11分下降至2分，這表明對(duì)于本例患者，rt-PA聯(lián)合替羅非班靜脈溶栓是安全有效的。治療7 d后患者復(fù)查頭顱DWI示雙側(cè)小腦半球異常信號(hào)消失，且患者NIHSS評(píng)分進(jìn)一步下降為1分，說(shuō)明雙抗治療亦安全有效。這一病例為計(jì)劃進(jìn)行的急性腦梗死使用阿替普酶后早期應(yīng)用替羅非班安全可行的Ⅱ期臨床研究提供了一例初步有效的數(shù)據(jù)，也為急性腦梗死早期雙抗治療有效性提供了一定證據(jù)。

急性腦梗死早期有效控制血糖水平極為重要[7-9]。本例患者入院時(shí)血糖為14.4 mmol/L，根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》建議，當(dāng)血糖超過(guò)10 mmol/L時(shí)可給予胰島素治療，使血糖值控制在7.8～10 mmol/L，本例患者使用了長(zhǎng)效重組甘精胰島素，因患者的病因分型考慮大動(dòng)脈粥樣硬化性，有研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖不僅能降低餐后高血糖，而且能有效阻止頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度進(jìn)展，本例患者聯(lián)合使用了重組甘精胰島素和阿卡波糖降糖治療，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖情況下，本例血糖得到平穩(wěn)控制，且未發(fā)生低血糖[10-12]。

中國(guó)指南推薦卒中后若病情穩(wěn)定，血壓持續(xù)≥140/90 mm Hg，無(wú)禁忌證，可于起病數(shù)天后恢復(fù)使用發(fā)病前服用的降壓藥或開(kāi)始啟動(dòng)降壓治療[10，13]。該患者合并糖尿病，根據(jù)高血壓合理用藥指南推薦使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，且指出若患者能耐受，可使血壓控制在130/80 mm Hg范圍之內(nèi)，該患者溶栓后病情平穩(wěn)，于發(fā)病后48 h給予纈沙坦，入院48 h后血壓均控制在130/80 mm Hg左右[14]。

本例患者病情得以及時(shí)控制，NIHSS評(píng)分明顯下降，除了合理降糖、降壓和調(diào)脂外，rt-PA靜脈溶栓后早期使用替羅非班及早期雙抗治療可能發(fā)揮著重要作用。

后循環(huán)梗死約占所有腦梗死的20%，相對(duì)前循環(huán)梗死其臨床表現(xiàn)形式多樣、預(yù)后更差、病死率更高[15]。目前治療急性腦梗死最有效的藥物是rt-PA[16]。但是，即使在腦梗死發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)積極給予rt-PA靜脈溶栓治療，仍有大部分患者預(yù)后不佳。因此，本例患者使用了替羅非班及腦梗死早期使用阿司匹林腸溶片100 mg和氯吡格雷75 mg，其效果較好，患者預(yù)后明顯改善，該方案治療急性后循環(huán)梗死值得進(jìn)一步研究。