頸內動脈鈣化與血管內治療

丁亞榕

作者單位

100070 北京首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經病學中心

1 研究介紹

1.1 研究背景 對于顱內動脈閉塞引起的急性缺血性卒中患者，急診血管內治療（endovascular treatment，EVT）對血管再通高度有效，但目前尚無確切證據(jù)顯示其能改善患者功能預后。鑒于此，來自荷蘭的研究人員進行了急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）。這是一項前瞻性多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），證實了對于前循環(huán)顱內動脈閉塞引起的急性缺血性卒中患者，6 h內EVT是安全且有效的。

圖1 NCCT顯示顱內動脈內膜和中膜鈣化特點

有研究表明，顱內頸動脈鈣化（intracranial carotid artery calcification，ICAC）體積或可影響急性缺血性卒中患者EVT的臨床結局。除了ICAC的數(shù)量以外，最近還強調了兩種不同的ICAC形態(tài)學類型，可能代表兩種不同的病理過程。其中一種模式的特征是內膜鈣化，另一種模式的鈣化主要存在于中膜。最近發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)了內膜和中膜鈣化的患者心血管風險存在差異。接受或未接受EVT的急性缺血性卒中患者的臨床結局可能因鈣化類型的不同而有所差異。

1.2 研究方法 該研究是針對MR CLEAN的事后亞組分析，篩選出344例NCCT影像質量較好的患者入組，對其ICAC體積（mm3）及鈣化模式（內膜或中膜）進行分析。采用mRS評估90 d功能結局。調整后的Logistic回歸模型研究ICAC體積及鈣化模式與功能結局的關聯(lián)。通過分析治療方案和ICAC模式的交互作用評估EVT的治療效果。

ICAC評估：從動脈的巖段水平部至其頂部（Willis環(huán)），由兩位經驗豐富的影像學醫(yī)師盲法獨立判讀。

ICAC體積：亨氏單位≥130像素值×像素大小和切片增量以獲得ICAC體積（mm3）。

ICAC鈣化模式：根據(jù)NCCT表現(xiàn)，分為顱內頸動脈內膜和中膜鈣化兩種模式（圖1）。

1.3 研究結果 在不同ICAC鈣化模式中發(fā)現(xiàn)了治療效果的差異（交互作用P=0.04）。中膜鈣化患者EVT的功能結局優(yōu)于非EVT患者[調整共同比值比（adjusted common OR，acOR）2.32，95%CI 1.23～4.39]，但EVT對內膜鈣化的患者無顯著影響（acOR 0.82，95%CI 0.40～1.68）。未發(fā)現(xiàn)ICAC體積與功能結局之間的相關性及ICAC體積與EVT治療效果改善的相關性證據(jù)（交互作用P=0.61）。

1.4 研究結論 伴有頸內動脈中膜鈣化的急性缺血性卒中患者的EVT獲益大于內膜鈣化患者。

2 Q&A

Q1：以上兩種不同的鈣化有何差異？

A1：已知有兩種類型的動脈鈣化，動脈粥樣硬化與中膜鈣化，前者引起的鈣化主要是內膜鈣化。動脈粥樣硬化病變中的炎癥因子及升高的脂質成分可引起平滑肌細胞向成骨細胞分化，而動脈中膜鈣化與高齡、糖尿病及慢性腎臟疾病相關。

Q2：什么是交互作用？

A2：在雙因素方差分析或多因素方差分析中，探索研究因素A和因素B對實驗對象Y產生的影響時，單獨用因素A和因素B作用于Y，可以得出因素A和因素B對Y產生的獨立影響；但同時將因素A和因素B作用于Y時，如其結果與單獨作用時的結果有所差異，這種現(xiàn)象就表明因素A和因素B之間產生了交互作用。

Q3：何謂RCT設計中的亞組分析？

A3：一項臨床試驗所招募到的研究對象并非完全一致，如研究對象的疾病史、人口統(tǒng)計學特征及其他基線資料都可能存在較大差異，因此亞組分析就顯得尤為重要，可以驗證總體結果是否適用于全部研究對象。亞組分析也面臨著諸多問題：①臨床試驗是以主要終點（分析）做出假設檢驗和計算樣本量，不可避免地會缺少足夠的檢驗效能來發(fā)現(xiàn)亞組效應；②亞組分析通常不會得到一個確證性的結果，很多時候還需要進一步探討和驗證，研究者需要避免對這樣的結果進行錯誤或過度解讀；③（有無）統(tǒng)計學意義在亞組內比較并不能夠說明亞組效應，而是需要進行交互作用檢驗來直接推斷臨床療效是否在不同亞組中存在差異?？傊琑CT在報告亞組分析結果時，對其結果的解讀需要慎重。另外，亞組分析的結果要想令人信服，必須在制訂統(tǒng)計分析方案時就將這部分內容考慮在內，盡量避免事后分析。

Q4：該研究是MR CLEAN研究中的一部分，為何結論僅作為“假說（hypothesis）”？

A4：原因之一可能是由于原MR CLEAN的研究設計中，該研究點不是提前預設的，而是事后分析（post hoc analysis），且排除了一部分NCCT掃描層厚＞3 mm的患者和有偽影等影像掃描質量欠佳、掃描信息不全、重建不合格或軸位像缺失的患者。只要是RCT的事后分析，無論顯著性如何，對結論都要持謹慎態(tài)度。原因之二在于，把一項RCT分解成亞組會造成：①幾乎總是效能不足；②多個亞組增加假陽性；③預后因素在亞組之間不平衡。治療效應的差異不僅要關注相應的CI，還要關注交互P值。本研究只有EVT和ICAC模式對預后影響的交互作用P＜0.05，故難以得出可靠結論，需進一步調整混雜因素或亞組進行進一步研究。

Q5：應該像觀察性研究一樣調整RCT的基線變量嗎？

A5：有小伙伴會問啦，RCT已實現(xiàn)了隨機分組為何還會出現(xiàn)基線不可比？好問題！此時我們可以認為這是“偶然”的結果（小概率事件居然發(fā)生啦?。斎磺疤崾桥懦思匐S機化或隨機化失敗，以及小樣本的情況。在該研究中，分別采用了3個不同的模型調整基線變量，且3種模型的結果大體一致，只是趨向于更為精確，CI越來越小。事實上，無論是定量結局（方差分析或協(xié)方差分析）、二分類結局（Logistic回歸）還是時間-事件類結局（Cox等比例風險模型），在調整基線數(shù)據(jù)時，并不會顯著提高效應值（OR/RR/HR）的估計精確度（CI僅變小了一點）；一定程度上，相應的點估計值會傾向于遠離零假設，即組間療效有差異。事實上，RCT采用隨機化分組保證了組間基線數(shù)據(jù)有良好的可比性。因此，對于臨床終點事件進行基線調整的作用是十分有限的。

Q6：RCT研究中，哪些基線變量可能會被調整？

A6：分層變量通常會在主要分析中作為協(xié)變量處理。如在這篇文章中模型3的基線CTA的側支循環(huán)狀態(tài)、隨機化時間。盡管對于這些分層因素進行調整并無壞處，但其作用也是有限的。這里除了考慮統(tǒng)計學因素外，更重要地是確保被調整的協(xié)變量與研究對象的預后相關。如果研究者錯誤地選擇了那些與終點事件無關的變量進行調整，那么這種調整所帶來的改變是可以忽略不計的。總的來說，統(tǒng)計分析方案中制訂合理的基線調整仍然值得去做，它在不增加額外成本的情況下，在一定程度上提高了檢驗效能，讓效應值的估計更加精確。

文獻出處：COMPAGNE K C J，CLEPHAS P R D，MAJOIE C B L M，et al.Intracranial Carotid Artery Calcification and Effect of Endovascular Stroke Treatment[J].Stroke，2018，49（12）：2961-2968.