丁苯酞對輕度血管性認知障礙患者執行功能的影響

柏燕燕，孔玉，周國慶，陸強斌，朱祖福

輕度血管性認知障礙（mild vascular cognitive impairment，MVCI）是尚未達到癡呆并且隨著年齡增長趨向發展為癡呆的認知功能下降狀態，其病因多為皮層下小血管病變。MVCI涉及所有認知領域，但以執行功能受損最為明顯[1-2]。目前研究認為，丁苯酞可以通過多靶點作用阻斷腦缺血后的腦損傷環節[3]。本研究利用神經心理學量表，評估口服丁苯酞對MVCI患者執行功能的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年9月-2018年3月在江陰市人民醫院門診和住院患者中診斷為MVCI者。入組標準：①55～70歲，漢族；②主訴存在記憶或其他認知領域障礙至少3個月；③臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）總分≤0.5；④MMSE評分≥20分（小學水平），或≥24分（初中水平及以上）；⑤哈金斯基缺血量表（Hachinski inchemic score，HIS）≥7分；⑥進行了頭顱MRI檢測且滿足以下條件：a：至少存在幕上3處以上直徑3～20 mm的小梗塞灶，無論有無腦白質病變；或者有或無小梗塞病灶，但需有中度到重度的腦白質病變（根據Fazekas分級評分≥2分）；或者存在一個或多個關鍵部位如內囊、蒼白球、丘腦部位小梗塞灶。b：沒有皮層或分水嶺腦梗死、ICH、腦水腫或者由于其他疾病如多發性硬化等引起的腦白質病變。c：沒有海馬或嗅覺皮質萎縮[4]。

排除標準：嚴重失語；任何原因導致不能完成檢測的患者；老年抑郁量表（the geriatric depression scale，GDS）＞11分；精神分裂癥患者；最近3個月內有急性腦血管事件患者；遺傳或免疫性疾病；有明顯的消化系統、泌尿道系統、內分泌系統、心血管系統的患者；腫瘤患者；酒精成癮或戒斷患者；使用抗焦慮、安眠藥及鎮靜藥、促智藥等患者。

1.2 方法 將受試者隨機分為觀察組及對照組。兩組均給予常規基礎治療，如抗血小板聚集、調整血壓、血糖、血脂等。觀察組在常規治療基礎上給予丁苯酞（石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號H20050299）200 mg，每日3次，于餐前服用，持續3個月。對照組在常規治療基礎上，給以維生素E（浙江醫藥股份有限公司，批準文號H33020187）100 mg，每日3次，持續3個月。

入組時，所有受試者均進行神經心理量表測定，包括MMSE、GDS、日常生活能力（activity of daily living，ADL）、HIS、連線A測試、連線B測試、言語流暢性測驗（verbal fluency test，VFT）、數字廣度順背倒背測試和畫鐘檢測。3個月后，再次進行連線A和連線B測試、VFT、數字廣度順背倒背測試和畫鐘檢測。

比較兩組治療前年齡、性別、血管危險因素（高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂）等基線數據，比較兩組基線MMSE、CDR、ADL、連線A和連線B測試、數字廣度順背倒背、VFT、畫鐘測驗量表評分差異；比較兩組治療3個月后的連線A和連線B測試、VFT、數字廣度順背倒背測試和畫鐘檢測評分差異。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理及統計分析。計量資料符合正態分布，以表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料和基線認知功能情況 研究期間共納入MVCI患者48例，其中男23例，女25例，平均年齡（67.4±8.94）歲。所有患者均接受了阿司匹林抗血小板治療。觀察組和對照組各24例，兩組患者年齡、性別分布、既往高血壓病史、糖尿病史及脂代謝紊亂病史的差異無統計學意義。觀察組和對照組患者治療前MMSE、CDR、ADL量表評分差異無統計學意義，連線A和連線B測試、VFT、數字廣度順背倒背測試、畫鐘測驗評分差異無統計學意義（表1）。

2.2 治療后兩組執行功能比較 治療3個月后，觀察組和對照組連線A測試和連線B測試得分均低于本組治療前，差異有統計學意義；VFT和數字廣度順背倒背測試得分高于本組治療前，差異均有統計學意義。治療后，觀察組連線A和連線B測試評分低于對照組，差異有統計學意義；VFT和數字廣度順背倒背測試評分高于對照組，差異有統計學意義；兩組治療前后畫鐘測試組內和組間比較，差異均無統計學意義（表2）。

3 討論

研究表明，中國65歲以上老年人MVCI的患病率為8.7%，顯著多于癡呆型VCI患者[5]。皮層下血管缺血性疾病主要表現為執行功能和注意力受損，且執行功能障礙先于活動能力減退，因此執行功能障礙是VCI最顯著的特點[6-7]。

目前研究認為，執行功能主要與額葉背外側面、額葉前部、前扣帶回、額葉-皮層下環路等相關[8]。神經功能影像研究顯示，連線測試能力主要與雙側前額葉內側和前扣帶回相關[9]。言語流暢性尤其語音流暢性則更多地依賴額葉結構，產詞的明顯減少更精準地反映了執行功能的障礙[10]。倒背數字主要測驗被試者對語言材料的保持功能，同時也體現執行控制功能。雙側額葉背外側的激活可能與語言材料的執行控制有關[11]。畫鐘測驗的結果與額葉-皮質下環路的破壞程度有關。

本試驗選取MVCI的患者，利用與執行功能有關的量表，觀察口服丁苯酞與維生素E對照組之間的執行功能的差異，結果顯示，治療后兩組連線A測試、連線B測試、VFT、數字廣度倒背測試均有改善，丁苯酞治療組上述量表評測的改善較觀察組更明顯；治療后，兩組畫鐘測試無明顯差異。曾有報道表明畫鐘測試對MVCI測定的敏感性低，這可能是本研究中畫鐘測試呈陰性的原因之一[12-13]。

MVCI執行功能下降的原因可能是由于皮質下病變破壞了與執行功能相關的額葉-皮層下環路。由前額葉所協調的執行功能尤其容易受到缺血性疾病的影響，從而造成執行功能下降。丁苯酞已被證實有抗血小板聚集，減輕大腦中動脈閉塞大鼠的氧化損傷和線粒體功能障礙，改善局灶性微循環等作用[14-15]。除此之外，在腦灌注不足大鼠模型中，研究者發現丁苯酞可以升高與學習和記憶有關的神經遞質，如N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位、海馬突觸粘連蛋白及乙酰膽堿等的水平，提示丁苯酞可以通過對神經遞質的影響來改善實驗動物的認知功能[16]。

表1 治療前兩組認知功能和執行功能比較

表2 治療后兩組執行功能比較

本研究樣本量較小，未進行針對患者認知功能的長期隨訪及MVCI發展為VCI的數據分析。在下一步的研究中，課題組會進行更大規模，更長期的隨訪，結合神經功能影像及生化指標的測定，來進一步研究丁苯酞對MVCI患者的長期影響，并對其安全性進行研究。

【點睛】本研究是一項小樣本的病例對照研究，證明丁苯酞口服90 d可改善輕度血管性認知障礙患者的執行功能。