帕唑帕尼治療腫瘤疾病所致高血壓和肝毒性的Meta分析

王 芳，楊 杰，黃 芪

帕唑帕尼（pazopanib）也稱為培唑帕尼，靶向作用于血管內皮生長因子受體(VEGFR)，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起到抗腫瘤作用[1]。分別于2009年10月和2010年6月相獲得美國和歐盟批準上市，主要用于腎細胞癌（RCC）、軟組織肉瘤等癌癥的治療[1-3]。而我國食品藥品監督管理總局藥品評審中心（CFDA）于2017年3月批準培唑帕尼在中國上市，用于晚期RCC的一線治療。除原研藥以外，從 CFDA可以查詢到，目前有包括揚子江藥業在內的7家藥廠共計14個受理品種，可見該藥市場前景廣闊。在良好療效的同時，藥物治療引起的副作用也值得關注。據報道，帕唑帕尼常因不良反應停藥，除常見胃腸道不良反應外，高血壓和肝毒性也是常見不良反應[4]，因此，筆者對帕唑帕尼治療腫瘤時所致肝毒性和高血壓進行系統分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索 Pubmed、Web of sciences、Embase和Cochrane數據庫，檢索截止時間為 2018 年 5 月，以“pazopanib”、“randomized controlled trials”為檢索詞組合檢索。因帕唑帕尼2017年才批準在中國上市，尚未有RCT，故本研究未納入中文數據庫。在篩選過程中，對相關性高的綜述性文獻的參考文獻也進行篩選和檢索。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）研究對象為使用帕唑帕尼治療腫瘤后發生肝毒性和高血壓的相關研究，肝毒性以谷丙轉氨酶（ALT）或谷草轉氨酶（AST）的升高為指標；（2）研究設計為人體隨機對照試驗（RCT）；（3）試驗組為帕唑帕尼單用或與其他藥物聯用，對照組為安慰劑或其他化療藥。排除標準：沒有相關不良反應結局指標的臨床研究；僅納入有全文報道的相關研究，排除無法獲取全文的會議摘要。

1.3 評價指標 結局指標包括所有級別和嚴重級別的ALT和AST升高以及高血壓的發生。不良反應嚴重級別按常見不良反應事件評價標準（CTCAE）進行評價[5]。其中所有級別不良反應包括1～5級，而嚴重級別不良反應為≥3級的不良反應。

1.4 數據提取與質量評價 對于符合納入標準的研究，將提取以下數據：主要研究者的姓名、發表年份、臨床試驗階段、腫瘤類別、對照組和試驗組患者例數以及不良事件，其中有試驗名稱的以實驗名稱列表，無試驗名稱的以作者+年份列表。按照Cochrane系統評價手冊中RCT的質量評價標準，對納入的文獻進行方法學質量評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法及失訪等。由2名評價員獨立進行資料提取、文獻評價并交叉核對，遇到分歧通過討論解決。

1.5 統計學方法 數據分析采用Cochrane推薦的Revman軟件，計算相關指標的RR值和95%置信區間；采用Cochrane評價手冊推薦的Q檢驗來檢驗各指標的異質性；采用隨機效應模型進行分析[6]，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據設定的檢索詞，Pubmed檢索出 106篇，Web of Science檢索出 184篇，Embase檢索出471篇，Cochrane檢索出2篇，共計763篇，去掉重復后得到相關研究566篇。根據納入標準和排除標準，最終納入8項RCT（表1）[7-14]。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 高血壓 納入的8項研究均報道了帕唑帕尼治療后發生高血壓的情況，分析結果顯示，無論是所有級別還是嚴重級別，帕唑帕尼組高血壓的發生率均顯著高于對照組。其中所有級別高血壓發生率RR值和 95%CI為 3.30 （2.16～5.03，P＜ 0.01）；嚴重級別高血壓發生率RR值和95%CI為4.35（3.42～5.53，P＜0.01）。

2.2.2 肝毒性 （1）對ALT的影響：有7項納入的研究報道了帕唑帕尼治療腫瘤后引起所有級別ALT升高的情況，其中6項還報道了嚴重級別ALT升高情況[7-10，12-14]。合并后的結果顯示，所有級別ALT升高發生率帕唑帕尼組明顯高于對照組，RR值和95%CI為 3.56 （1.76～7.19，P＜ 0.01）；嚴重級別轉氨酶升高發生率帕唑帕尼組亦明顯高于對照組，RR值和 95%CI為 9.97（5.49～18.10，P＜0.01）。 （2）對AST的影響：有5項納入的研究報道了帕唑帕尼治療后AST升高的情況[8-10，13-14]。結果與ALT升高發生率類似，無論所有級別還是嚴重級別AST升高發生率，帕唑帕尼組均高于對照組。其中所有級別AST升高發生率RR值和 95%CI為 4.17（2.48～7.00，P＜0.01）；嚴重級別轉氨酶升高發生率RR值和95%CI為 16.66（5.31～52.32，P＜0.01）。

表1 納入研究的基本情況

3 討論

本研究結果顯示，帕唑帕尼組高血壓的發生率顯著高于對照組，分析原因可能為：VEGF表達于腎上皮細胞，可刺激產生NO，而帕唑帕尼通過作用于VEGF受體，抑制VEGF的表達，從而減少NO的形成，導致高血壓的發生[15]。本研究選擇ALT和AST的升高為指標考察肝毒性，結果顯示，與對照組相比，帕唑帕尼在所有級別和嚴重級別的ALT和AST升高發生率均明顯高于對照組。分析原因可能是帕唑帕尼等VEGF受體抑制劑主要通過肝臟代謝，可能因氧化應激等途徑抑制其他信號通路，從而導致肝毒性等不良反應的發生[16]。提示對于正在接受帕唑帕尼治療的患者，需要對肝臟功能和血壓進行監測和評估。

對于使用帕唑帕尼治療腫瘤產生的嚴重級別肝毒性，可以通過降低給藥劑量、暫時停止給藥或者服用保肝藥予以預防。而對于使用帕唑帕尼治療腫瘤所誘發的高血壓，前期可以通過調整飲食結構，限制鈉鹽的攝入控制；如仍無法控制血壓在正常水平，可通過評估后使用降壓藥，但應注意是否與帕唑帕尼有藥物相互作用。

綜上所述，帕唑帕尼治療腫瘤時，較易產生高血壓和肝毒性，在治療期間時應密切監測血壓和肝功能，必要時調整劑量或暫停給藥，或在綜合評估條件允許的前提下聯用保肝藥或降壓藥。