幽門螺桿菌感染與結直腸癌關系的Meta分析研究

馮 雪,雍 鑫，張 歡，徐 輝

結直腸癌（CRC）是世界上死亡率最高的三大腫瘤之一，預后差[1]。預防醫學的發展和人們健康意識的提高，使得癌癥的早期預防成為熱門研究領域。2017年美國結直腸癌調查數據表明，對于早期癌癥，其5年生存率可高達90%[2]。因此，明確結直腸癌的發病機理和影響因素，有助于早期診療，改善患者預后。研究表明，某些細菌可能是特殊的致癌因子，如幽門螺桿菌（Hp）是胃腺癌的致癌因子之一[3]，腸道菌群在早期結直腸癌的形成中也扮演著復雜角色[4]。但目前關于Hp及其高毒力株（CagA+Hp）感染與結直腸癌的發生是否具有相關性仍存在爭議[5]。因此，筆者搜集研究Hp及CagA+Hp與結直腸癌關系的相關文獻，用Meta分析方法對其關系進行研究，為預防結直腸癌的發生提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：（1）研究Hp或CagA+Hp感染與結直腸癌關系的有完整數據的文章，包含病例組、對照組人數及各組Hp或CagA+Hp感染人數或感染率；（2）英文或中文文章；（3）結直腸癌均經內鏡檢查或手術及病理學確診；（4）至少一種方法確認Hp感染。排除標準：（1）重復發表論文；（2）關于研究Hp感染與復發的結直腸病變的關系的文章；（3）研究Hp感染與其他消化器官關系的文章；（4）研究人群為兒科患者。

1.2 檢索策略 檢索Pubmed、Cochrane Library、EBSCO、Embase、Web of Science databases、 中國知網、萬方等數據庫，檢索關鍵詞為“幽門螺桿菌”、“高毒力株”、“CagA 陽性幽門螺桿菌”、“結直腸癌”、“大腸癌”、“結直腸腫瘤”、“大腸腫瘤”，檢索各數據庫建庫至2018年1月所發表的相關文獻

1.3 文獻篩選與資料提取 文獻篩選由兩位研究者獨立完成，意見不統一時討論解決。提取內容包括：第一作者、發表年份、國家、病例組與對照組人數及各組Hp感染人數、對照組類型、對照組匹配因素、研究人群平均年齡、初始或調整后的OR值及95%置信區間。其中，試驗組為結直腸癌患者，對照組為無結直腸癌患者；事件數為Hp陽性或CagA+Hp，非事件數為Hp陰性或CagA-Hp。

1.4 質量評價 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表評價文章質量，量表評分范圍為0～9分，分數＞6分的為高質量文章[6]。

1.5 統計學方法 應用Revman version5.3軟件進行Meta分析，計算合并OR值及95%CI。采用Q檢驗和I2檢驗評估異質性，所有數據處理均采用M-H隨機效應模型。用敏感性分析和亞組分析尋找異質性的來源。采用Statistic 12.0軟件中的Beeg's及Egger's檢驗評估發表偏倚，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初檢共檢獲得3252篇相關文獻，閱讀題目和摘要后，排除2990篇重復及不相關文獻；閱讀剩余的262篇文獻全文，排除不相關及數據不完整的206篇文獻，最后納入56篇文獻。

2.2 納入文章特征及偏倚風險評估 納入文章部分特征和NOS評分結果見表1。CagA+Hp與結直腸癌的文獻特征見表2。

表1 納入研究的文章特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 Hp感染與結直腸癌 56篇文章的Meta分析表明，Hp感染與結直腸癌 （OR=1.89,95%CI為1.62～2.22,I2=76%）的發生存在明顯的相關性，Hp感染患者發生結直腸癌的風險是無Hp感染者的1.86倍。排除低質量文獻后結論未改變（OR=1.23,95%CI為 1.08～1.40,I2=46%）。

表2 包含CagA研究的文章特征

以地區（亞洲vs非亞洲）、癥狀分為亞組進行分析，其中，癥狀分為存在明顯腹部不適和消化道出血（包括腹痛、腹瀉、黑便、便血、體重下降和貧血）的癥狀明顯組、無癥狀組和文中未明確闡述是否存在癥狀的未知組。在亞洲人群中，Hp感染者發生結直腸癌（OR=2.83,95%CI為 2.11～3.78,I2=80%）的風險有所增加，為未感染者的2.86倍；而對于非亞洲人群，Hp感染者發生結直腸癌的風險較低（OR=1.25,95%CI為1.15～1.35,I2=0%），僅為非Hp感染者的1.25倍。在癥狀明顯患者中，Hp感染者發生結直腸癌（OR=2.63,95%CI為 1.38～5.01,I2=78%）的風險為未感染者的2.63倍（表3）。

2.3.2 CagA+Hp感染與結直腸癌 5篇文章的Meta分析結果表明[7-11]，CagA+Hp感染與結直腸癌（OR=1.33,95%CI為 0.77～2.28,I2=75%）的發生無明顯的相關性(圖1)。

2.4 敏感性分析 對于Hp及CagA+Hp感染與結直腸癌關系的研究中，敏感性分析未改變上述結論。且對于CagA+Hp感染與結直腸癌關系的Meta分析，去除其中一篇異質性大的文章后[12]，異質性降低至9%，但結論仍未改變（OR=1.03,95%CI為0.82～1.29,I2=9%）。

2.5 發表偏倚分析 Begg's和 Egger's檢驗結果提示，以上研究均無明顯發表偏倚（P＞0.05）。

3 討論

Hp是人類最常見的慢性感染細菌之一，是胃十二指腸潰瘍及胃癌的危險因素[13]。Lambert等[14]于1993年首次提出Hp感染可能與結腸腺瘤的發生具有相關性，此后，學者們便對Hp感染與結直腸腫瘤的關系展開探索，但一直以來對二者的關系存在爭議。2013年，一項160 000人的大數據研究表明，Hp感染者較未感染者發生結直腸癌的風險高2.35倍[15]。但2017年，一項6238人的匹配性多中心病例對照研究表明，Hp及CagA+Hp感染與結直腸癌的發生均無明顯相關性[16]。因此，筆者采用Meta分析的方法，對Hp及CagA+Hp感染與結直腸癌的關系進行探究。

表3 結直腸癌與Hp關系的Meta分析

圖1 CagA+Hp感染與結直腸癌關系-森林圖

本研究結果表明，Hp感染與結直腸癌的發生明顯相關，且對于亞洲人群和癥狀明顯患者，其發生結直腸癌的風險有所增加。因此，結合2015年NCCN指南推薦[17]，建議對年齡＞40歲的人群，尤其是亞洲人群，應常規行胃腸鏡檢查，以便早期發現病變，及時治療。但本研究存在納入文章異質性較大的局限性，提示了進一步高質量前瞻性研究的必要性。對于Hp感染者，無論年齡，是否均應積極抗Hp治療，目前尚無定論，且缺少研究證明有效的抗Hp治療有益于降低結直腸癌的發生率。

CagA外毒素蛋白作為Hp最重要的毒力因子，能通過激活蛋白酪氨酸磷酸酶-2途徑促進細胞增殖，這可能是導致結直腸病變的機制之一[18]，但尚未被證實。而本研究結果表明，CagA+Hp感染與結直腸癌的發生沒有明顯相關性。究其原因可能與CagA+Hp所分泌的外毒素到達腸細胞起作用的數量有限有關，同時，Hp促進結直腸癌的發生可能是多種毒力因子共同作用的結果，單獨一種因子不足以產生陽性結果。因此，Hp各毒力因子在促進腸道細胞過度增殖中的作用有待進一步深入研究。