STI571聯(lián)合化療治療c-kit突變型SCLC療效與安全性分析

劉湘冬，謝衛(wèi)民，李 偉

小細胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的 10%～15%，具有惡性程度高[1]，易出現(xiàn)早期遠處轉(zhuǎn)移等特征。目前對于大多數(shù)SCLC患者而言，化療聯(lián)合放療是主要的治療手段，但其很難徹底治愈SCLC，多數(shù)SCLC患者在經(jīng)過一線治療后仍會復發(fā)或轉(zhuǎn)移，并因缺乏有效地跟進治療手段，往往導致患者的最終死亡。隨著精準醫(yī)療與生物醫(yī)藥的不斷發(fā)展，更多的靶向藥物出現(xiàn)，并被有針對性地嘗試用于不同類型的癌癥，部分獲得不錯的治療效果[2]。本研究旨在分析c-kit突變型SCLC患者接受酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（STI571）聯(lián)合化療治療的近期療效與毒副反應，探討該治療方案的療效與安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年3月～2015年12月于醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院診治的135例c-kit突變型SCLC患者，納入標準：（1）參照美國退伍軍人肺癌研究組（VALG）的標準確診為 SCLC[3]；（2）胸腔鏡下取SCLC組織并經(jīng)直接測序法診斷為c-kit突變型；（3）功能轉(zhuǎn)態(tài)評分（PS）＜2 分且預計生存期＞3 個月；（4）患者及其家屬同意，并簽署治療知情同意書。排除標準：（1）血常規(guī)、心電圖或肝腎功能異常；（2）伴有第2腫瘤；（3）研究期間使用了其他非指定性治療手段治療；（4）妊娠或哺乳期婦女。135例中，c-kit基因9號外顯子突變患者34例（25.2%），11號外顯子突變患者101例（74.8%）。按患者入組順序編號，采用奇偶數(shù)法分為治療組與對照組。對照組67例（CG組），其中9號外顯子突變型17例（NC組），11號外顯子突變型50例（EC組）；治療組68例（TG組），其中9號外顯子突變型17例（NT組），11號外顯子突變型51例（ET組）。各組一般臨床資料比較無顯著差異，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方案 （1）對照組：給予吉西他濱75 mg/m2，靜脈滴注，d1、d8；順鉑 75 mg/m2，靜脈滴注，d1-d3。治療組：在對照組化療方案基礎(chǔ)上，口服伊馬替尼（北京諾華制藥有限公司，批準文號H20050023）400 mg/次，1次/d，持續(xù)用藥。兩組均以21 d為1個治療周期，Ⅰ期治療3個周期。Ⅰ期治療結(jié)束后，行Ⅱ期治療3個周期。Ⅱ期治療時，治療組增加STI571劑量至600 mg/次。每次化療前行常規(guī)預防嘔吐處理。若出現(xiàn)由藥物引起的毒性或過敏反應，對藥物進行劑量調(diào)整或中斷。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 分別在Ⅰ期與Ⅱ期治療結(jié)束后，根據(jù)影像學檢查結(jié)果，按實體腫瘤療效評價標準1.1版對療效進行評估（表1）[4]。

表1 臨床療效標準

1.3.2 不良反應 記錄治療期間患者不良反應發(fā)生情況，根據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應分級標準[5]，將不良反應分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料以例和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 Ⅰ期治療結(jié)束時，TG組的ORR顯著優(yōu)于CG組（P＜0.05），其中NC組與NT組的ORR無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但ET組的ORR顯著優(yōu)于EC組（P＜0.05）；Ⅱ期治療結(jié)束時，TG組的ORR顯著優(yōu)于CG組（P＜0.05），NT組和ET組的ORR均顯著優(yōu)于NC組與EC組（P＜0.05）。見表2。

2.2 安全性分析 截止Ⅱ期治療結(jié)束時，兩組均未出現(xiàn)死亡事件。兩組在治療過程中均出現(xiàn)毒副反應，其中以乏力、胃腸道反應、血液學毒性為主，最常見的血液學毒性為中性粒細胞減少與血小板減少。兩組均未出現(xiàn)嚴重心、肝、腎功能損傷。兩組不良反應的總發(fā)生率及嚴重程度比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但TG組肌肉關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率顯著高于CG組（P＜0.05）。 見表3。

表2 兩組臨床療效比較(例)

3 討論

c-kit基因?qū)儆谠┗颍斊溥^表達時，可導致細胞過度增生，誘導腫瘤的發(fā)生。研究表明，c-kit蛋白可作為SCLC預后判斷的指標之一，而c-kit蛋白抑制劑——酪氨酸激酶抑制劑具有成為c-kit蛋白表達陽性SCLC患者治療藥物的潛力[6]。STI571作為一種靶向于ABL、PDGFR、c-kit等的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其臨床前研究已實現(xiàn)對SCLC細胞生長與信號轉(zhuǎn)導的有效抑制，提示該抑制劑在臨床上的應用價值[7]。但前期的報道指出，使用STI571治療復發(fā)性SCLC時，并未顯示出臨床獲益[8]，即便使用STI571聯(lián)合化療治療SCLC時，也未獲得理想的治療效果[9]。由此推測，STI571因靶向于c-kit突變型SCLC而對非c-kit突變型的SCLC患者作用差，可能是其未能實現(xiàn)治療效果的重要原因。

表3 兩組不良反應比較(例)

本研究中，Ⅰ期治療結(jié)束后，TG組與ET組的ORR均顯著優(yōu)于CG組與EC，而NT組與NC組的ORR無明顯差異。而在Ⅱ期治療結(jié)束后，CG組與TG組以及ET組與EC組的ORR比較差異進一步擴大，且NT組的ORR也顯著優(yōu)于NC組。說明采用STI571聯(lián)合化療治療c-kit突變型SCLC患者是一種較單純化療更加有效的治療方案，其中11號外顯子突變患者對STI571反應性強而治療效果佳，9號外顯子突變患者對STI571反應性弱而治療效果差。當適當提高STI571劑量后，便可顯著提高治療效果。但該治療效果是因STI571給藥劑量提升的作用，亦或是治療時間延長的作用所致，仍需進一步臨床研究驗證。STI571的這一特性與已報道的另一種受體酪氨酸激酶抑制劑——EGFR-TKI相類似[10]。可見對于SCLC或其他類型癌癥患者，檢測是否為特定基因突變型以及是哪一外顯子的突變，對于指導患者的合理用藥具有重要的參考價值。

在安全性評價方面，兩組在多數(shù)不良反應發(fā)生率與嚴重程度比較均無統(tǒng)計學差異，但TG組的肌肉關(guān)節(jié)痛發(fā)生率顯著高于CG組，表明采用該方案時，需密切關(guān)注對關(guān)節(jié)腫脹與疼痛的預防控制。

綜上所述，STI571聯(lián)合化療方案較單一化療對c-kit突變型SCLC具有更好的近期療效，且毒副反應較輕，應該進一步的深入研究。