宮頸高危型HPV檢測聯合陰道鏡檢查對宮頸癌前病變的預測價值的前瞻性隊列研究

宮頸癌是常見的婦科腫瘤之一，近些年來，隨著人們生活方式和飲食結構的改變，其發病率呈現逐年上升的趨勢，年輕婦女患病人數逐漸增加，現階段宮頸癌已經成為危害婦女健康的排名第二位的惡性腫瘤。統計數據顯示，全球每年新增宮頸癌患者約為50萬例，死亡例數約為23.1萬例，而我國每年新增例數高達14萬例[1-2]。前期的宮頸癌篩查對于癌前病變的診斷具有重要意義，最為準確的宮頸癌診斷方法為組織病理學檢查，但是該檢查需要有創采樣，患者較為痛苦，依從性差。多項臨床研究均證實，人乳頭瘤病毒(HPV)的持續感染在宮頸癌癌前病變及病情發展中起重要作用，2012年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)公布的《宮頸癌篩查臨床試驗指南》中就已經將HPV聯合細胞學檢查作為30～65歲女性宮頸癌的篩查手段[3-4]，故而HPV檢測在宮頸癌篩查中具有肯定意義。但近些年的臨床數據顯示，HPV檢查雖然靈敏度高，但是特異性、準確度低。本研究將hrHPV檢測與陰道鏡檢聯合應用，對CIN的發生進行預測，現詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2016年12月于我院進行CIN篩查的125例患者為研究對象，研究對象年齡20～55歲，平均年齡(41.06±6.29)歲。

納入標準：①均存在性生活史；②宮頸完整無器質性損傷；③意識清晰能夠配合進行調研；④病歷資料齊全者；⑤入選對象對本次調研的過程、方法及原理清楚明白并簽署知情同意書。排除標準：①合并精神疾患者；②合并其他器質性疾病如冠心病、腎衰竭等；③妊娠或哺乳期婦女；④近1年內接受過子宮頸癌篩查者；⑤拒絕接受宮頸檢查者。剔除標準：①隨訪過程中失聯者；②主動要求退出調研者。

1.2 方法

首先對所有入選對象進行hrHPV檢測，其具體方法如下：使用擴陰器暴露患者宮頸，使用無菌生理鹽水浸泡的無菌棉球擦拭掉宮頸外分泌物，而后將無菌棉拭子插入宮頸內，停留10 s后旋轉1周，采集宮頸分泌物，而后將含有患者宮頸分泌物標本的棉拭子放入無菌玻璃管中，密閉送檢，檢測選擇廣東凱普生物技術股份有限公司生產的HPV檢測試劑盒進行；對所有篩選陽性患者進行為期1年的隨訪，采取定期病理活檢的方式對其是否出現CIN及分型進行檢測。

而后對所有入選對象進行陰道鏡檢查，具體方法如下：使用冠邦儀器公司生產的GP-S2000型電子陰道鏡進行檢查，檢查前使用無菌生理鹽水浸泡的無菌棉球擦拭掉宮頸外分泌物，而后使用3%醋酸溶液涂宮頸表面，觀察是否有白色上皮、鑲嵌，點狀血管出現，而后使用生理鹽水棉球擦拭干凈醋酸溶液，再于宮頸表面涂碘溶液，如碘著色，則視為出現異常，使用2002年6月第11屆子宮病理與陰道鏡國際聯盟大會更新的陰道鏡診斷術語對檢查結果進行評定，按照陰道鏡RCI評分標準進行，即通過對病變邊緣、醋酸白顏色、血管改變及碘實驗情況進行0～2分的評估，4項相加為RCI總分，高于0分即記為陽性[4]；對陽性患者進行為期1年的隨訪，采取定期病理活檢的方式對其是否出現CIN及分型進行檢測。

最后將2種檢測方式均為陽性的患者列出，并對其1年隨訪中出現CIN的例數進行記錄。

1.3 觀測指標及評測標準

觀測指標為2種檢測方式陽性患者隨訪1年CIN發生率，及2種檢測方式均為陽性患者隨訪1年CIN發生率，并對其進行對比。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 hrHPV檢測

125例患者中HPV-DNA檢測陽性患者96例，陰性29例。經隨訪記錄，1年內HPV-DNA檢測陽性患者中CIN發生率為37.5%，其相對危險度值為0.26；檢測陰性患者其CIN發生率為3.45%，對比差異具有統計學意義(χ2=2.694，P<0.05)，提示HPV-DNA檢測與CIN的發生具有較強的關聯，見表1。

表1 hrHPV檢測結果(例，%)

2.2 陰道鏡檢測

125例患者中陰道鏡檢測陽性患者為86例，陰性患者為39例。而后經過1年隨訪，發現陰道鏡檢測陽性患者CIN發生率為36.05%，其相對危險值為0.29，檢測陰性患者其CIN發生率為5.13%，對比差異具有統計學意義(χ2=13.201，P=0.000)，見表2。

表2 陰道鏡檢測結局(例，%)

2.3 2種方式聯合檢測

經記錄觀察，2種方式檢測均為陽性的患者例數為75例，經1年隨訪，發生CIN的例數為43例，占比57.33%，其相對危險度值為0.06。單獨HPV-DNA檢查的RR與單獨陰道鏡檢查的RR值對比，差異不具有統計學意義(P>0.05)，而聯合檢測其危險度值與其他2種檢測方式相比，差異均具有統計學意義(χ2=6.664、7.309，P均<0.05)。

3 討論

宮頸癌在我國每年約有465000的新發患者，已經成為我國女性惡性腫瘤發病和死亡率的第2位，很多學者已經就高危HPV和宮頸癌的發病關系做過研究，證實HPV持續感染在宮頸癌發展中具有重要作用[5-6]。學者Bottari等[7]研究發現，中青年婦女為HPV感染的高峰區，20歲以上婦女HPV感染率高達1639/10萬，25～30、30～34歲這兩個年齡段的婦女感染HPV的幾率高達2000/10萬。近些年發現，宮頸癌的發病具有年輕化趨勢。宮頸癌在不同個體上的癥狀差異使對其診斷變得很困難，傳統的病理組織學檢查雖然準確率較高，但是采樣時間長、患者較痛苦、依從性較差[8-9]。HPV檢測方法為利用熒光檢測的方式，對HPV-DNA進行檢測，可以對高危HPV的分型及病毒載量進行確認，能夠篩查出患者具體感染何種病毒及病毒體內存在數量，但是該方法特異性和準確率較低，對于感染后患者具體病情的分級無法單獨進行確認，對于病情發展程度也不能較好地預測；陰道鏡檢查是最傳統的宮頸癌篩查手段，其優點在于能夠對病變部位及范圍進行確認，但缺點是使用受儀器限制，且檢測無法對患者疾病分型及病情發展程度進行確認[10-11]。

將HPV檢測與陰道鏡聯合應用于宮頸癌篩查中已經有多名學者進行了報道。學者李惠卿[12]通過對644例性宮頸癌篩查女性進行hrHPV及陰道鏡檢測的方式發現，單一hrHPV檢測陽性率為17.7%，單一陰道鏡檢測陽性率為18.01%，聯合檢測陽性率為18.79%，經計算聯合檢測的靈敏度及符合率均高于單一陰道鏡檢查或hrHPV檢測，提示聯合檢測能夠更為準確地反映患者是否存在宮頸癌病變；同時該學者的研究還發現，HPV檢測高危型hrHPV具有更高的陽性率，提示高危宮頸癌病變使用hrHPV檢測準確率更高。有研究發現[13]單一陰道鏡檢查結果與病理活檢結果相比，其檢測陽性率的一致性程度為高度(K=0.796)，而單一HPV-DNA檢測結果與病理活檢相比，其一致性程度為極強(K=0.905)，最后聯合檢測方式的結果與病理活檢結果相比，其一致程度為極強(K=0.945)，提示聯合檢測的方式能夠提高檢測的準確度，提高靈敏度及特異度。

我們通過對相同入選對象分別進行陰道鏡檢查及hrHPV檢測的方式，就2種方式聯合檢測在宮頸癌前病變預測價值中的前瞻性隊列價值進行了研究，結果顯示，單一陰道鏡檢測陽性患者其隨訪1年內發生宮頸癌的幾率為37.5%，單一hrHPV檢測陽性患者其隨訪1年內發生宮頸癌的幾率為36.05%，而聯合檢測陽性患者其隨訪1年中宮頸癌前病變的發生率為57.33%；同時經對比，聯合檢測的相對危險度與其他兩種單一檢測危險度對比，差異具有統計學意義，提示聯合檢測能夠更為準確地預測宮頸癌篩查患者其病情發展情況，為后續治療提供參者意見。我們認為，陰道鏡檢測具有無創、操作簡單、可重復性高、能夠直觀顯示病變范圍等優點，但陰道鏡檢查無法探查宮頸內部浸潤情況，對于病情發展分期無法準確判斷，造成其檢測特異度較低；而hrHPV檢測則能夠準確判斷患者體內是否有宮頸癌高危因素HPV存在，但由于個體免疫系統的存在，常常會導致檢測出現漏診，而聯合檢測的方式則能夠達到直觀可視的效果，又能提高檢測的準確度，因而其靈敏度和符合率均高于單一檢測方式，對于患者的病情發展也能起到較好的預測效果。

總而言之，hrHPV檢測聯合陰道鏡檢查能夠較為準確地預測宮頸癌前病變，對于宮頸癌的治療具有較為現實的意義，值得進行臨床推廣。