早期宮頸腺癌雌孕激素受體表達狀態的研究

宮頸癌是婦科三大惡性腫瘤之一，包括宮頸鱗癌(squamous cell carcinoma of cervix，CC)和宮頸腺癌(cervical adenocarcinoma，AC)，占女性癌癥患者死亡原因的第4位。在世界范圍內每年宮頸癌的死亡病例與新增病例約為27.5/50萬[1]。近些年來由于對宮頸癌進行篩查、HPV疫苗的應用，宮頸癌發病率及死亡率均明顯下降，但AC的發病率仍有上升趨勢，尤其是年輕女性[2]。目前對于年輕AC患者術中保留附件及術后補充激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)是否安全尚具有爭議。

有關雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)的表達在AC不同病理亞型中的研究，國內外報道較少。本文收集200例AC手術病例的石蠟標本常規進行ER、PR的檢測，探討ER、PR陽性率與AC患者病理亞型、絕經前后、FIGO分期、術后病理危險因素間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006 年12月至2017年5月在我院手術的AC患者200例，年齡23～68歲，平均年齡46.2歲。絕經前患者162例，絕經后38例。就診原因：同房出血79例(39.5%)，體檢發現21例(10.5%)，月經紊亂44例(22.0%)，白帶異常35例(17.5%)，絕經后出血21例(10.5%)。出現癥狀到就診時間最短10余天，最長9年余。術前均未行放化療或內分泌治療。

1.2 手術及病理檢測方法

200 例患者均接受廣泛性子宮切除+盆腔淋巴清掃術+/-腹主動脈旁淋巴結切除術，均切除雙附件。手術標本由我院病理科檢測，在進行病理檢查的同時，石蠟標本采用免疫組化SP法染色，測定ER、PR，試劑盒來自福州邁新公司。

1.3 分期及組織分類法

200例手術患者術前均按國際婦產科聯盟2009年標準進行分期[3]，其中ⅠB1期174例，ⅠB2期19例，ⅡA1期5例，ⅡA2期2例。術后依據2014年WHO第4版女性生殖器官腫瘤分類，AC病理亞型：腺癌40例，黏液腺癌118例，絨毛管狀腺癌7例，宮內膜樣腺癌22例，透明細胞癌10例，漿液性腺癌3例。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料采用卡方檢驗，多個樣本率的兩兩比較采用卡方分割法，檢驗水準α=0.05。

2 結果

200例AC患者中ER、PR表達均呈陽性24例，ER表達陽性15例，無PR表達陽性者。200例切除雙附件的AC患者中術后病理6例存在附件轉移。

2.1 ER、PR與病理亞型的關系

宮頸內膜樣腺癌、絨毛狀腺癌的ER和PR 同時陽性率高于其他病理亞型，但無明顯統計學差異;不同病理亞型之間無統計學差異。宮頸腺癌、黏液腺癌、絨毛狀腺癌、內膜樣腺癌、透明細胞癌中ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統計學差異(P<0.05)，見表1。

表1 不同宮頸腺癌病理亞型ER、PR陽性率比較(例，%)

2.2 ER、PR與絕經前后的關系

AC組織ER、PR同時陽性率在絕經前高于絕經后(P<0.05)；ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統計學差異(P<0.05)，見表2。我們認為ER、PR表達狀態與AC患者絕經前后狀態存在一定的相關性。

表2 宮頸腺癌患者絕經前后ER、PR陽性率比較(例，%)

2.3 ER、PR與FIGO分期的關系

AC ⅠB1、ⅠB2期ER和PR 同時陽性率高于ⅡA1、ⅡA2期，ACⅠB1、ⅠB2期ER陽性率低于ⅡA1、ⅡA2期，無明顯統計學意義(P>0.05);ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統計學差異(P<0.05)，見表3。我們認為ER、PR表達狀態與AC患者FIGO分期無明顯相關性。

表3 宮頸腺癌FIGO分期的ER、PR陽性率比較(例，%)

2.4 ER、PR 與術后病理危險因素的關系

200例AC術后存在中危因素補充治療73例，高危因素26例，附件轉移6例，術后無危險因素未補充治療95例。

根據我們的分析AC術后病理有無危險因素及附件轉移ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統計學差異(P<0.05)，見表4。

表4 宮頸腺癌術后病理危險因素的ER、PR陽性率比較(例，%)

3 討論

宮頸與子宮、乳腺等器官均是雌、孕激素發生生物學效應的靶器官，其功能、代謝和細胞增殖等均受到雌、孕激素的調節和影響。近年來國內外學者的研究報道均證明子宮內膜癌與乳腺癌的治療及預后與ER、PR的表達狀態存在密切的相關性，由此我們推論子宮頸癌的發生、發展和受雌、孕激素影響的其他靶器官一樣，是否會受到雌、孕激素的影響? 近年來有學者認為宮頸癌中的AC對雌激素較為敏感，是激素依賴性腫瘤，類似于子宮內膜癌，手術時必須同時切除雙側附件。而目前對AC給予HRT治療安全性的研究國內外甚少。本研究旨在探討早期AC患者是否可行手術保留附件及術后給予HRT治療提供一定的參考依據。

早期AC與CC，預后并無顯著差異，故ⅠA～ⅡA 期AC治療參考同期CC，但因其對化療和放療敏感性相對較低，首選手術治療[4]，即根治性子宮切除+盆腔淋巴結清掃，此為標準的治療方式。文獻報道早期AC的卵巢轉移率為2.37%～11%，而同期CC為0.4%～1.3%[5-7]。因此部分學者傾向于早期AC患者手術切除雙附件。但近年來隨著AC的發病年輕化，患者對生活質量要求的提高，保留卵巢意愿強烈，近年來的國外文獻報道研究表明早期AC手術保留卵巢不影響患者術后生存率[8-9]，但該部分患者術后也存在術后補充放療而影響卵巢功能。

對于年輕AC患者在絕經前切除卵巢或因放療后卵巢功能快速衰竭或提前衰竭，體內雌激素水平驟降，出現圍絕經期綜合征及冠心病、骨質疏松等疾病，將嚴重影響身心健康。目前HRT是解決圍絕經期癥狀最有效的方法，目前，較為肯定的觀點是CC對雌激素不敏感，為非激素依賴性腫瘤，其發病與HPV等因素相關，手術或放化療后給予HRT較為安全[10-11]。而對AC給予HRT治療安全性的研究國內外甚少。

目前國內外對AC不同病理亞型的ER、PR表達的研究較少，國外僅Atlas等[12]通過對13例宮頸透明細胞癌運用免疫組化的方法進行研究，發現腫瘤組織中不含雌孕激素受體，推斷其可能不受激素的影響，具有安全使用HRT的可能。

基于以上內容，經過我院對200例早期AC(ⅠB1～ⅡA2期)患者術后宮頸癌組織進行ER、PR檢測，我們初步認為AC中的病理亞型中腺癌(普通型)、粘液腺癌、絨毛狀腺癌、內膜樣腺癌、透明細胞癌中ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統計學差異(P<0.05)，而漿液性腺癌因病例數極少無法統計分析。依據本研究內容，我們初步認為AC與CC類似，均為非激素依賴性腫瘤，我院早期AC患者術后卵巢轉移率為3%，故認為早期AC手術患者可考慮保留卵巢，及術后可考慮予以HRT治療緩解更年期癥狀。AC的ER、PR在FIGO分期、絕經前后、術后危險因素及附件轉移的陰性率均高于陽性率，具有統計學差異(P<0.05)，我們認為AC的病情嚴重程度與ER、PR的表達無明顯相關性，不能作為預測疾病發生發展的指標。

基于本研究數據，我們初步認為對于早期AC手術后的患者，常規進行宮頸癌組織ER、PR檢測，可以為術后提供HRT治療提供依據，但HRT 是否會對宮頸癌患者的預后產生不利影響仍需進一步隨訪及研究。