奧沙利鉑與吉西他濱經肝動脈化療栓塞對晚期原發性肝癌患者預后的影響

經肝動脈化療栓塞術(TACE)是治療錯失手術良機的中晚期原發性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的重要手段，其原理是將化療藥物與栓塞劑注入腫瘤的主要供血動脈[1]，填塞腫瘤血管使腫瘤組織缺血、壞死，并且被碘油乳化的化療藥物會緩慢釋放對腫瘤細胞造成殺傷作用，該方法具有創傷小、近期療效好、不良反應少等優點[2]。臨床上常規是以阿霉素或氟尿嘧啶及碘化油行TACE，但術后仍有較多患者復發或轉移。奧沙利鉑為第3 代鉑類藥，近年用于胃癌、乳腺癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤中獲得較好的療效[3]。吉西他濱是新的抗代謝類核苷類藥，研究發現其聯合鉑類藥使用可促進鉑類藥與腫瘤的DNA 結合，并抑制腫瘤 DNA損傷后修復，協同鉑類藥增進療效[4]。但目前尚較少有關奧沙利鉑與吉西他濱用于TACE治療HCC的研究，本研究通過回顧性分析探討了該方案對HCC患者預后的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2012年5月至2015年6月96例晚期HCC患者，納入標準：①均符合《原發性肝癌診療規范》[5-6]的診斷標準，有影像學上可測量的腫瘤病灶，經穿刺病理學明確診斷；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；③Child-Pugh 分級 A ～B級；④精神正常，體能狀況評分(KPS)>60分；⑤預計生存期>3個月；⑥病歷資料完整，簽署知情同意書。分為對照組45例與研究組51例，對照組男性26例，女性19例，年齡39～68歲，平均年齡(45.47±8.50)歲；研究組男性31例，女性20例，年齡41～67歲，平均年齡(46.05±9.19)歲。兩組性別、年齡等比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

兩組均用 Seldinger 穿刺法行股動脈穿刺插管，導管置于腹腔干、肝固有動脈和(或)腸系膜上動脈造影，明確腫瘤的部位、大小、數目及供血動脈。對照組用超選擇插管法注入奧沙利鉑(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20113457)85 mg/m2與40%碘化油5～20 ml的碘化油乳劑行TACE。研究組先緩慢灌注吉西他濱 (江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20093698)1 000 mg/m2，再注入奧沙利鉑85 mg/m2與40%碘化油5～20 ml的碘化油乳劑。栓塞后血管造影，必要時注入明膠海綿顆粒栓塞動脈主干及分支。兩組的療程均為6 w。

1.3 療效及安全性評價

臨床療效根據RECIST 1.1 標準[5]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。無病進展生存期定義為從開始治療至末次隨訪或出現PD的時間。本次隨訪截至2017年4月，共6例患者失訪，失訪率為 6.25%。藥物安全性評價根據WHO 抗癌藥物常見不良反應評判標準[7-8]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組臨床療效明顯優于對照組，兩組比較有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組不良反應比較

研究組以Ⅲ級胃腸道反應、Ⅲ級骨髓抑制反應、中性粒細胞減少、血小板減少、急性神經毒性反應為主，對照組以Ⅲ級胃腸道反應、Ⅲ級骨髓抑制反應、中性粒細胞減少、過敏反應為主，兩組不良反應比較無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應比較(例，%)

2.3 兩組無病進展生存期比較

研究組無病進展生存期的中位時間為178.4 d(95%CI:101～231 d)，對照組為94.9 d(95%CI:42～114 d)，兩組比較有統計學意義(χ2=13.114，P=0.000)。見圖1。

3 討論

TACE是1種姑息性治療手段，可選擇性地誘發腫瘤缺血壞死而對正常肝臟無明顯影響，但據報道，單純TACE的腫瘤壞死率較低，僅對一半患者起作用[7]。TACE一方面是通過栓塞腫瘤供血動脈，另一方面是通過化療藥物緩慢持久的殺傷腫瘤細胞來發揮抗癌效果的，所以其療效一定程度上與化療藥物對腫瘤的敏感性有關[8-9]。奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類抗癌藥，于2013年獲CFDA 批準正式用于不可手術的晚期HCC的臨床治療，它能通過干擾腫瘤DNA合成復制而發揮抗腫瘤作用[10]，并且其抗腫瘤活性不會受到腫瘤細胞DNA 發生錯配修復缺陷及強化復制旁路的影響，同時對人類多種腫瘤細胞株均有抑制作用，且對其它鉑類藥耐藥的腫瘤細胞株不會出現交叉耐藥[11-12]。國內1項多中心開放性、Ⅲ期臨床研究表示，以 OXA 為主的FOLFOX方案可將晚期HCC患者的復發轉移率降低38%，死亡率降低20%[13]。

圖1 兩組無病進展生存期比較

吉西他濱為嘧啶類抗代謝藥，能通過抑制核糖核苷酸還原酶及細胞復制干擾腫瘤細胞DNA的合成修復[14]。近年研究證實其對多種實體瘤均表現出良好的療效，對HCC的有效率約為20%～25%[15]。體外藥敏實驗表明，其對肝癌細胞的敏感性達到36%左右，高于阿霉素、氟尿嘧啶等傳統TACE 化療藥[9]。吉西他濱對鉑類藥具有疊加及協同效應[16]。陳菊香等[17]研究表示，吉西他濱聯合奧沙利鉑用于全身化療獲得的生存期比吉西他濱單藥治療延長。目前有關吉西他濱聯合奧沙利鉑行TACE治療HCC的報道尚少。劉學芬等[18]采用TACE治療中晚期HCC臨床控制率(CR+PR+SD)可達到83.4%，中位生存期為14個月，1年生存率為37%。本結果顯示，研究組的臨床控制率為72.55%，對照組為53.33%，研究組的無病進展生存期的中位時間為178.4 d，對照組為94.9 d。說明吉西他濱聯合奧沙利鉑方案的TACE能增進療效，延長患者的無病進展生存期，改善預后。

至于兩藥的安全性，有報道稱奧沙利鉑常見神經毒性反應，其中急性神經毒性反應的發生率可達到85%～95%[19]。本研究中神經毒性反應較少，而胃腸道反應較多，但有研究表示，奧沙利鉑的胃腸道反應發生率較低。另有研究中也見肝功能損害，照理講二藥均無需經肝轉化與膽汁排泄，所以一般情況下肝功能不受影響[20]。而吉西他濱可能引起白細胞、血小板減少而致骨髓毒性癥狀。TACE具有不良反應少的優點，從本研究結果看，二藥聯合并未明顯增加不良反應。

綜上所述，以奧沙利鉑與吉西他濱行TACE可明顯延長晚期HCC患者的無病進展生存期，療效較好，且不增加不良反應，期待大樣本進一步研究。