肺腺癌間變性淋巴瘤激酶陽性患者臨床病理特征及克唑替尼的療效

隨著對肺癌研究的逐漸深入，繼表皮生長因子之后，ALK基因被認為是肺癌的又一主要驅動基因，其中肺腺癌ALK陽性率為2%～7%。隨著腫瘤分子靶向治療的快速發展，對于肺腺癌的分子靶向治療取得了重大的進步，其中ALK抑制劑克唑替尼在肺腺癌間變性淋巴瘤激酶陽性患者的治療中療效明顯[1]。本文探究肺腺癌間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK)患者的臨床病理特征并觀察采用克唑替尼治療的臨床療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年12月至2016年12月我院收治的60例ALK患者的病歷資料。34例克唑替尼一線治療，26例二線治療。男性36例，女性24例；年齡41～69歲，平均(48.78±4.33)歲。納入標準：經病理學診斷為肺腺癌；經FISH診斷 ALK 陽性；經手術切除病灶。排除標準：鱗癌、大細胞癌；患者不同意治療方案或未按治療方案治療。

1.2 方法

臨床病理特征：進行病歷資料回顧性分析，調查患者年齡、性別以及吸煙史等，參照國際抗癌聯盟(UICC)最新版惡性腫瘤的TNM分期標準進行肺癌分期。所有患者術后標本免疫組織化學染色結果檢測ALK蛋白表達情況。免疫組織化學染色參照杜祥等[2]步驟，隨后參照二元判讀法判斷染色結果。腫瘤細胞的細胞質內ALK蛋白強顆粒狀著色判定為ALK融合基因蛋白表達陽性，如不存在則為ALK 融合基因蛋白表達陰性。進行蘇木精-伊紅染色(HE染色)：術后病理標本在4%的中性甲醛固定，進行常規脫水、石蠟包埋，HE染色，光學顯微鏡下觀察組織學形態。

治療：所有患者均服用克唑替尼膠囊(PfizerInc)，每日250 mg，一日2次，治療期間不服用抗腫瘤藥物。一線治療指患者服用克唑替尼前未進行其他方案化療，二線治療者在進行其他化療藥物一線治療病情進展后再服用克唑替尼。其中一線治療34例，二線治療26例。觀察臨床療效，隨訪記錄無進展生存時間以及不良反應發生情況。

1.3 療效判定標準

臨床療效：參照AB Miller WTO 《癌癥療效判定》[3]進行療效判斷：分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及病情進展(PD)，治療有效率為(CR+PR)/總人數×100%。跟蹤隨訪：隨訪2年，無進展生存時間指治療有效后未發展至病情進展時間。不良反應：參照美國國立癌癥研究所制定的通用藥物不良反應標準[4]，劃分為Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ級，按由輕到重評定。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 臨床病理特征

60例肺腺癌ALK患者肺癌TNM分期：5例ⅠA期，5例ⅠB 期，13例ⅡA，26例ⅢA 期，ⅢB期6例，5例Ⅳ期。免疫組織化學染色表明，60例患者病理標本中腫瘤細胞的細胞質內ALK蛋白強顆粒狀著色；HE染色:實體型26例伴黏蛋白分泌為主，20例腺泡樣為主，13例乳頭狀為主，8例微小乳頭狀為主，3例為膠質樣腺癌，30例患者腫瘤組織伴有黏液分泌，19例伴有篩狀結構，11例伴有印戒細胞。

2.2 臨床療效

60例患者一線、二線治療后CR 3例(5.00%)，PR 37例(61.67%)，SD 12例(20.00%)，PD 8例(13.33%),總緩解率為66.67%。其中一線治療CR、PR、SD、PD各為2、22、7、3例，二線治療CR、PR、SD、PD各為1、15、4、5例。一線治療(70.58%)與二線治療(61.54%)總緩解率無顯著性差異(χ2=0.543，P>0.05)。總體無進展生存時間為(11.67±2.32)月，其中一線治療為(12.43±2.41)月，與二線治療(11.0±2.28)月無進展生存時間無顯著性差異(t=2.330，P>0.05)。

2.3 不良反應

不良反應以Ⅰ、Ⅱ級為主，包括惡心嘔吐、腹瀉、肝功能異常、骨髓抑制、潰瘍，除6例減量為200 mg外均未影響正常治療，見表1。

表1 不良反應/例

3 討論

ALK基因已被眾多研究證實為肺癌形成及發展的重要驅動基因，因此臨床上已經將肺腺癌ALK陽性作為肺腺癌的一個單獨的分子類型，其具有較為獨特的臨床病理特征。本研究顯示肺腺癌ALK陽性患者ⅢA 期患者最多。免疫組織化學染色表明，60例患者病理標本中腫瘤細胞的細胞質內ALK蛋白強顆粒狀著色；HE染色證實實體型伴黏蛋白分泌為主、腺泡樣為主比例較高，還包括乳頭狀為主、微小乳頭狀為主以及膠質樣腺癌，30例患者腫瘤組織伴有黏液分泌，19例伴有篩狀結構，11例伴有印戒細胞，這與黃偉等[5]研究結果ALK融合基因陽性的肺腺癌病理組織學表現為腺泡樣生長方式伴細胞外黏液保持一致，ALK陽性患者主要以實性結構為主，含印戒細胞成分，這與本次觀察結果相符合。

克唑替尼是近年上市的一種酪氨酸激酶受體抑制劑，包括肝細胞生長因子受體(HGFR，c-Met)、ALK、ROS1(c-cos)以及RON等，可促使ALK基因致癌融合蛋白的表達，形成ALK融合蛋白造成基因表達以及信號的激活失調，進而引起表達這些蛋白的腫瘤細胞凋亡。石遠凱等[6]對50例ALK陽性ⅢA 期、ⅢB期患者采用克唑替尼治療，總緩解率為60.00%，本研究為66.67%,略高的原因在于本組患者存在部分ⅠA期、ⅠB期患者。一、二線治療總緩解率及無進展生存時間均無顯著差異，證明克唑替尼治療的預后影響因素與是否有化療史無關。不良反應觀察發現，不良反應以Ⅰ、Ⅱ級為主，除6例減量為200 mg外均未影響正常治療，證明克唑替尼治療肺腺癌ALK安全性能夠得到保障。

綜上所述，ALK患者的臨床病理特征獨特，實體型以常見伴黏蛋白分泌為主、腺泡樣為主，組織學形態以篩狀結構、印戒細胞為主，經克唑替尼治療后療效確切，不良反應較輕。