食管癌骨轉移患者放療后的生存期預測模型

我國是食管癌的高發國家，發病率和死亡率均居世界之首[1]。相對于肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常見腫瘤，食管癌骨轉移的發生率偏低(0.7%～9.5%)[2-3]，相應的，對于食管癌骨轉移的研究報道也較少。

本研究回顧性分析了77例曾使用放射線治療骨轉移的食管癌骨轉移患者的資料，就其臨床特點及相關預后因素進行了分析，在計算出相關預后因素的相對危險度的基礎上，建立1個能估算患者預期生存時間的模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年5月至2016年8月南京醫科大學附屬明基醫院收治的食管癌骨轉移患者的臨床資料。納入標準：①經病理組織學確診的食管癌；②使用X線、CT、PET-CT、ECT、MRI等檢查確診為骨轉移；③使用過放射線治療骨轉移灶。符合納入標準的患者共79例。2例患者由于電話號碼留存錯誤完全失訪，剩余77例患者中有5例截至最后隨訪日期未發生死亡事件，按照生存分析原則，按刪失數據納入統計。對于所有納入統計的病例，收集患者年齡、性別、KPS評分(放療開始前的評分)、診斷時間差(發現原發腫瘤與診斷骨轉移之間的時間差值)、原發腫瘤的分化程度(77例病理類型均為鱗癌，分為低未分化組和中高分化組)、放療時是否合并骨相關事件(定義為病理性骨折和脊髓壓迫癥)、骨轉移數目、骨轉移部位(定義脊柱和盆骨為中軸骨，其余骨為外周骨)、是否伴其他部位轉移共9個潛在預后影響因素的資料。其中，是否伴有其他部位轉移分為:①不伴有其他部位轉移；②伴有肝肺腦轉移或惡性漿膜腔積液；③除肝肺腦及惡性漿膜腔積液以外其他部位轉移3個組。

1.2 隨訪

采取電話隨訪及門診隨訪的方式進行隨訪，隨訪截止時間為：2017年3月15日。從首次診斷骨轉移到死亡或最后隨訪日期為生存時間。

1.3 統計學分析

應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。使用單變量分析來篩選出與預后有關的因素，在單變量分析中顯示與預后有關的因素再被納入到多變量分析中。K-M分析及LOG-rank檢驗用來分析二分類單變量和描述生存曲線。多分類變量及多因素生存分析采用COX生存分析及LOG-rank檢驗。P<0.05認為差異有統計學意義，依次篩選出有統計學意義的影響因素。

2 結果

2.1 預后單因素分析結果

本組患者預后單因素分析結果見表1。

表1 77例食管癌骨轉移患者預后單因素分析結果

2.2 預后影響因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、KPS評分、骨相關事件、是否伴有其他部位轉移、是否伴有肝肺腦轉移或惡性漿膜腔積液、腫瘤分化程度等六個因素與食管癌骨轉移患者的預后相關(P<0.05)。對篩選出的六個變量進行COX回歸模型多因素分析，結果顯示KPS評分、骨相關事件、是否伴有肝肺腦轉移或惡性漿膜腔積液是食管癌骨轉移患者的獨立預后因素(P<0.05)，見表2。

表2 77例食管癌骨轉移患者預后多因素分析結果

2.3 評分模型

COX分析結果顯示，在食管癌骨轉移患者的生存函數中，KPS評分<70的風險比(HR)為1.927，骨相關事件的HR為3.149，伴有肝肺腦轉移或惡性漿膜腔積液的HR為2.069。在了解各因素風險比的基礎上制定評分規則如下：0.1

表3 食管癌骨轉移評分

圖1 不同危險組患者生存期比較

3 討論

食管癌骨轉移治療是姑息性的，目的在于緩解疼痛，提高生活質量和延緩疾病進展。治療骨轉移的主要方法有以下幾種：放療、化療、手術、核素、內分泌治療、針對骨病變的雙磷酸鹽和地諾單抗治療等，其中放療是最重要的治療手段[4]。放療聯合唑來膦酸不但能有效止痛，還能預防病理性骨折和脊髓壓迫癥等并發癥，提高患者生活質量，然而放療的最佳劑量及時間分割方式尚無統一方案[5]。短程放療，給予單次5～8 Gy的大分割劑量，治療1～4次結束，起效迅速并能減少搬動次數且降低放療費用[6]，但因總劑量較小，緩解期偏短，主要用于預期生存時間較短的患者。長程放療，單次給予2 Gy或3 Gy，治療10次或20次結束，能有較長的緩解期，適合于預期生存時間較長的患者。因此，臨床上如何篩選出預期生存時間不同的患者，選擇合適的放療方案，是個體化治療的研究熱點。

食管癌治療總體策略的制定依賴于患者的一般狀況，KPS評分是對腫瘤患者生活質量的評分，可粗略的對機體的一般狀況進行綜合評價。KPS評分高，提示腫瘤對身體機能尚未造成大的損害，患者對抗腫瘤治療耐受性高，預期生存時間長。KPS評分低，提示腫瘤已經影響機體的日常活動、生活質量，患者往往難以耐受放化療等抗腫瘤治療手段，預期生存時間較短。KPS評分廣泛用于預測各類各期惡性腫瘤的生存期，例如Fox[7]、Li[8]、Ohashi[9]在研究進展期直腸癌、胃癌、肺癌的預后因素時皆提出KPS評分是1個獨立的危險因素。與他們的研究結果相似，本研究顯示KPS評分也是影響食管癌骨轉移預后的重要因素。

骨轉移的腫瘤患者發生骨相關事件(SRE)的風險明顯增加，而SRE的發生與患者生存時間降低顯著相關。Sathiakumar等統計了98260例老年乳腺癌患者，有3319例發生SRE，發生SER和未發生SRE的患者死亡風險比分別為6.2和4.9[10]。臨床上能觀察到骨轉移引起病理性骨折、脊髓壓迫等骨相關事件后，疼痛、馬尾綜合征、截癱等問題嚴重影響患者的生活質量，長期臥床繼發深靜脈血栓、肺栓塞、壓瘡、墜積性肺炎等一系列問題，縮短了患者的生存時間。我們的研究結果也顯示，有病理性骨折和脊髓壓迫癥是影響食管癌骨轉移預后的獨立危險因素。

國內外均有報道顯示不伴有其他臟器轉移的骨轉移患者，經積極治療生存時間可達1年以上[11]，本研究中單因素分析時亦發現不伴有其他臟器轉移的骨轉移患者生存時間明顯長于同時伴有其他部位轉移的患者，提示這一因素可能對預后起著積極的作用。但多因素COX回歸分析結果顯示不伴有其他臟器轉移并非食管癌骨轉移患者預后的獨立危險因素，我們認為可能的原因是COX多因素生存分析要求因素越多，相應的需要的樣本數量越多，本研究樣本數量有限，可能使結果產生一定偏倚，后期若能增加樣本數量，有助于更準確的判斷這一因素是否對預后產生影響。與此相反的是，本研究顯示骨轉移伴有肝肺腦轉移或惡性漿膜腔積液者生存時間明顯較短，此組患者的中位生存期為6.5個月。肝肺腦重要臟器的轉移提示腫瘤播散廣泛，生物學行為較差，容易出現肝功能異常，肺部感染，神經功能障礙等并發癥，影響患者生活質量，KPS評分低，放化療耐受性差，即使治療有效也無法使患者生存時間顯著改善。關于骨轉移時伴有其他臟器轉移對生存預后的影響方面的報道很多，張菁茹等[12]回顧75例大腸癌發現骨轉移時伴有其他臟器轉移和堿性磷酸酶水平是大腸癌骨轉移預后的獨立預后因子。Tokuhashi等[13]對脊柱腫瘤建立預后評分模型亦將是否伴有其他臟器轉移納入了模型。

本研究通過回顧77例食管癌骨轉移患者放療后的生存時間，建立了1個簡單的預測生存時間的評分模型。利用這個模型，我們可以在放療開始前對患者從KPS評分、是否存在骨相關事件、是否伴有肝肺腦轉移或惡性漿膜腔積液3個方面進行評估，估算預期生存時間，以指導放療方案及后續治療的選擇。對于預期生存時間長的低危組患者，給予長程放療；而對于預期生存期僅3個月左右的高危組患者，給予低分割短程照射，甚至單次大劑量照射以縮短起效時間及療程；至于中危組患者，可根據患者經濟條件、醫師偏好來選擇長程或短程放療方案。

本評分模型納入預后因素時未加入雙磷酸鹽的使用，原因是本研究中幾乎所有骨轉移患者皆使用過雙膦酸鹽，且雙膦酸鹽的使用對骨轉移患者預后的影響已基本明確，已成為常規治療方案[14]。本評分模型的缺點在于只基于一家醫療機構的數據，存在選擇偏倚，且納入因素有九個之多，準確性和實用性尚需更大樣本數據的檢驗，需要本機構和其他醫療機構在日后臨床工作中進行實踐，不斷改進，更加準確的指導臨床。